深層学習を用いた新規活性予測器の開発とHDAC阻害薬探索への応用

利用深度学习开发新的活性预测器及其在 HDAC 抑制剂搜索中的应用

• 批准号: 21K15226
• 负责人: 山下 泰信
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15226/
• 关键词: 深層学習; AI; 創薬化学; HDAC; エピジェネティクス

計算機による薬物スクリーニングはコスト・時間を削減できる有効な創薬手法になる。既知の活性化合物を元にその類似化合物を予測するLigand-Based Drug Discovery (LBDD) 型の計算法は、標的タンパク質の構造を必要としない。本研究では、深層学習を活用し、汎用的に高い精度が得られる新規LBDD型の計算法の開発を目指した。深層学習では、化合物情報そのものを入力でき、AI自体が化合物の特徴を自動的に学ぶことができるため、汎用的なモデルが作成できるのではないかと考えた。今回、がんの創薬標的として興味深い、エピジェネティクス関連酵素である、ヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC)1を用い、深層学習モデルの性能を評価した。まず、化合物・生物活性データに関するデータベースであるChEMBLを用いて学習データセットを準備し、作成した活性予測期モデルに学習させた。学習データセットに対する精度、AUC解析により、本活性予測期は、報告例のある既存のモデルよりも高い精度で化合物を予測できることがわかった。さらに、学習したAIを用い、大規模な化合物ライブラリー（約１００万化合物)に対するスクリーニングを行った。その結果、化合物濃度10 microMで、HDACの活性を50%程度阻害する化合物を同定した。現在、同定した化合物のさらなる生物学的評価および、構造最適化に適応可能な深層学習モデルの作成を行っている。今後、作成した構造最適化モデルを、同定した化合物に適応する予定である。

基于计算机的药物筛查是一种有效的药物发现方法，可减少成本和时间。基于配体的药物发现（LBDD）类型计算方法，基于已知活性化合物预测其类似物的方法不需要目标蛋白的结构。这项研究旨在开发一种新的LBDD型计算方法，该方法利用深度学习并提供了通用和高精度。在深度学习中，可以输入复合信息，并且AI本身可以自动学习化合物的特征，因此我们认为可以创建通用模型。在这里，我们评估了使用组蛋白脱乙酰基酶1（HDAC）1（一种有趣的表观遗传学相关酶）作为癌症药物发现靶标的深度学习模型的性能。首先，使用Chembl（与化合物和生物活动数据有关的数据库）制备了训练数据集，并使用创建的活动预测阶段模型进行了培训。对培训数据集的准确性和AUC分析表明，该活动预测周期可以预测具有比现有模型所报告的化合物更高的化合物。此外，使用学习的AI筛选了大型化合物库（约100万种化合物）。结果，在10 microM的化合物浓度下鉴定出抑制HDAC活性约50％的化合物。当前，我们正在对已识别化合物进行进一步的生物学评估，并创建可以适应结构优化的深度学习模型。将来，创建的结构优化模型将适用于确定的化合物。

项目成果

Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates

芳基环丙胺-伏立诺他偶联物选择性靶向癌细胞

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
• 发表时间: 2022
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Ota Y;Itoh Y;Kurohara T;Singh R;Elboray EE;Hu C;Zamani F;Mukherjee A;Takada Y;Yamashita Y;Morita M;Horinaka M;Sowa Y;Masuda M;Sakai T;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T

創薬への応用を指向したスクアラミドの反応性検証

验证角鲨酰胺在药物发现中的反应性

• 发表时间: 2023
• 作者: 竹島大和;高田悠里;山下泰信;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

SBDD による KDM5B 選択的阻害薬の創製研究

利用SBDD制备KDM5B选择性抑制剂的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 寺尾允太;山下泰信;高田悠里;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

Synthesis and evaluation of optically pure phenylcyclopropylamine-drug conjugates targeting LSD1

靶向 LSD1 的光学纯苯基环丙胺-药物缀合物的合成和评估

• 发表时间: 2023
• 作者: Chenliang Hu;Yosuke Ota;Yukihiro Itoh;Farzad Zamani;Anirban Mukherjee,;Yuri Takada;Yasunobu Yamashita;Takayoshi Suzuki
• 通讯作者: Takayoshi Suzuki

創薬、ケミカルバイオロジー研究を指向したスクアラミドの反応性検証

验证角鲨酰胺在药物发现和化学生物学研究中的反应性

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹島大和;高田悠里;山下泰信;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎