深層学習を用いた新規活性予測器の開発とHDAC阻害薬探索への応用

利用深度学习开发新的活性预测器及其在 HDAC 抑制剂搜索中的应用

• 批准号: 21K15226
• 负责人: 山下 泰信
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Osaka University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15226/
• 关键词: 深層学習; AI; 創薬化学; HDAC; エピジェネティクス

計算機による薬物スクリーニングはコスト・時間を削減できる有効な創薬手法になる。既知の活性化合物を元にその類似化合物を予測するLigand-Based Drug Discovery (LBDD) 型の計算法は、標的タンパク質の構造を必要としない。本研究では、深層学習を活用し、汎用的に高い精度が得られる新規LBDD型の計算法の開発を目指した。深層学習では、化合物情報そのものを入力でき、AI自体が化合物の特徴を自動的に学ぶことができるため、汎用的なモデルが作成できるのではないかと考えた。今回、がんの創薬標的として興味深い、エピジェネティクス関連酵素である、ヒストン脱アセチル化酵素1(HDAC)1を用い、深層学習モデルの性能を評価した。まず、化合物・生物活性データに関するデータベースであるChEMBLを用いて学習データセットを準備し、作成した活性予測期モデルに学習させた。学習データセットに対する精度、AUC解析により、本活性予測期は、報告例のある既存のモデルよりも高い精度で化合物を予測できることがわかった。さらに、学習したAIを用い、大規模な化合物ライブラリー（約１００万化合物)に対するスクリーニングを行った。その結果、化合物濃度10 microMで、HDACの活性を50%程度阻害する化合物を同定した。現在、同定した化合物のさらなる生物学的評価および、構造最適化に適応可能な深層学習モデルの作成を行っている。今後、作成した構造最適化モデルを、同定した化合物に適応する予定である。

The computer is in charge of the purchase of goods and materials. There is a method of monitoring the price of the computer in time. It is known that the active compounds are similar to those of the Ligand-Based Drug Discovery (LBDD) type of calculation algorithm, and that they are necessary for the production of these compounds. In this study, the new LBDD algorithm is used to improve the accuracy of the new LBDD algorithm. In-depth study of chemical compounds, AI autologous chemical compounds, chemical compounds, compounds, compounds, This time, there is a deep taste of the enzyme, the enzyme 1 (HDAC) 1, the enzyme 1, the enzyme, the enzyme. The biological activity of the compound was determined by the bioactivity of the compound. The bioactivity of the compound was determined by the bioactivity of the compound. The bioactivity of the compound was determined by the method of ChEMBL. In order to improve the accuracy, AUC analysis, activity measurement period, and notice, the existing high precision compounds are used to determine the accuracy of the compounds. The chemical, chemical, AI, and large-scale compounds (about 1 million compounds) are sensitive and sensitive. The results showed that the concentration of the compound was 10 microM, and the activity of HDAC was 50%. At present, it is possible to make the most in-depth study of chemical compounds in biology. In the future, the system is used to optimize the chemical composition and determine the chemical composition of the compound.

项目成果

Cancer-cell-selective targeting by arylcyclopropylamine-vorinostat conjugates

芳基环丙胺-伏立诺他偶联物选择性靶向癌细胞

• DOI: 10.1021/acsmedchemlett.2c00126
• 发表时间: 2022
• 期刊: ACS Medicinal Chemistry Letters
• 影响因子: 4.2
• 作者: Ota Y;Itoh Y;Kurohara T;Singh R;Elboray EE;Hu C;Zamani F;Mukherjee A;Takada Y;Yamashita Y;Morita M;Horinaka M;Sowa Y;Masuda M;Sakai T;Suzuki T
• 通讯作者: Suzuki T

SBDD による KDM5B 選択的阻害薬の創製研究

利用SBDD制备KDM5B选择性抑制剂的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 寺尾允太;山下泰信;高田悠里;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

創薬への応用を指向したスクアラミドの反応性検証

验证角鲨酰胺在药物发现中的反应性

• 发表时间: 2023
• 作者: 竹島大和;高田悠里;山下泰信;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎

Synthesis and evaluation of optically pure phenylcyclopropylamine-drug conjugates targeting LSD1

靶向 LSD1 的光学纯苯基环丙胺-药物缀合物的合成和评估

• 发表时间: 2023
• 作者: Chenliang Hu;Yosuke Ota;Yukihiro Itoh;Farzad Zamani;Anirban Mukherjee,;Yuri Takada;Yasunobu Yamashita;Takayoshi Suzuki
• 通讯作者: Takayoshi Suzuki

創薬、ケミカルバイオロジー研究を指向したスクアラミドの反応性検証

验证角鲨酰胺在药物发现和化学生物学研究中的反应性

• 发表时间: 2022
• 作者: 竹島大和;高田悠里;山下泰信;伊藤幸裕;鈴木孝禎
• 通讯作者: 鈴木孝禎