抗炎症作用と気管支拡張作用を併せ持つ既承認薬、メペンゾラートに関する創薬研究

メペンゾラートの立体異性体の一つ、(R)-体は(S)-体に比べM3受容体に対する結合活性が高く、動物実験においても強い気管支拡張効果を有する。このものの出発原料は(R)-3-ヒドロキシ-N-メチルピペリジンであるが非常に高価である。そこで受領者は、安価なラセミ体に対し「速度論的分割」を試みた。受領者は前年度までに、Candida antarcticaリパーゼBを用いた鏡像選択的アセチル化、脱アセチル化の直列的組み合わせにより、目的とする(R)-体アルコールを通算収率20%、97.8% eeで得ることに成功し、スケールアップする条件をも見出している。しかし、目的とする(R)-体アルコールを鏡像体過剰率よく得ることはできたが、ラセミ体の速度論的分割では、不要な異性体(50%)は無駄になってしまう。そこで本年度受領者は、不要異性体の活用を目指した。まず、ラセミ体アルコールに対する動的速度論的分割を、ルテニウム触媒を用いる手法により試みたが、生成物であるアセタートの鏡像体過剰率は5%未満と低かった。一方、(R)-体アルコールに対してリパーゼを除いて上記の反応を検討したところ、ラセミ体アルコールが収率88%で得られた。以上より、ラセミ化は進行したものの、強塩基性条件下では非酵素的反応が進行してしまうことがわかった。以上のことから、動的速度論的分割は困難と判断し、別法として未反応アルコールを一旦単離し、系外における酸化と還元によって、不要異性体の再利用を試みた。しかし、PCCやPDC酸化、AZADO酸化など種々の酸化条件を検討したが、いずれも収率は低かった。以上、不要な鏡像異性体を活用するには、分子量が大きく、かつ高価であるラセミ化触媒を用いたラセミ化が唯一の手法であった。速度論的分割の原料は市販品が安価に入手可能であることから、実用性を考慮し、さらなる再利用の検討は行わなかった。

メペンゾラートの立体異性体の一つ、(R)-体は(S)-体に比べM3受容体に対する結合活性が高く、動物実験においても強い気管支拡張効果を有する。このものの出発原料は(R)-3-ヒドロキシ-N-メチルピペリジンであるが非常に高価である。そこで受領者は、安価なラセミ体に対し「速度論的分割」を試みた。受領者は前年度までに、Candida antarcticaリパーゼBを用いた鏡像選択的アセチル化、脱アセチル化の直列的組み合わせにより、目的とする(R)-体アルコールを通算収率20%、97.8% eeで得ることに成功し、スケールアップする条件をも見出している。しかし、目的とする(R)-体アルコールを鏡像体過剰率よく得ることはできたが、ラセミ体の速度論的分割では、不要な異性体(50%)は無駄になってしまう。そこで本年度受領者は、不要異性体の活用を目指した。まず、ラセミ体アルコールに対する動的速度論的分割を、ルテニウム触媒を用いる手法により試みたが、生成物であるアセタートの鏡像体過剰率は5%未満と低かった。一方、(R)-体アルコールに対してリパーゼを除いて上記の反応を検討したところ、ラセミ体アルコールが収率88%で得られた。以上より、ラセミ化は進行したものの、強塩基性条件下では非酵素的反応が進行してしまうことがわかった。以上のことから、動的速度論的分割は困難と判断し、別法として未反応アルコールを一旦単離し、系外における酸化と還元によって、不要異性体の再利用を試みた。しかし、PCCやPDC酸化、AZADO酸化など種々の酸化条件を検討したが、いずれも収率は低かった。以上、不要な鏡像異性体を活用するには、分子量が大きく、かつ高価であるラセミ化触媒を用いたラセミ化が唯一の手法であった。速度論的分割の原料は市販品が安価に入手可能であることから、実用性を考慮し、さらなる再利用の検討は行わなかった。