穏和なアミノビニルシステイン構築を鍵とするチオアミド含有環状ペプチド中分子の合成

基于温和氨基乙烯基半胱氨酸结构合成含硫代酰胺环肽中分子

基本信息

批准号：
21K15216
负责人：
大澤宏祐
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

環状ペプチド天然物ネオチオビリダミドの世界初の全合成に向けて、、翻訳後修飾を受けて構築される鍵構造の構築を引き続き検討した。(2-アミノビニル)-3-メチルシステイン骨格について、昨年度に確立した酸化的脱炭酸による二重結合構築の条件を最適化し、－40 ℃の低温条件下で反応を行うことで基質の分解を抑制できることを見出した。最適化した条件を用いて基質適用範囲を調査し、ペプチド合成で汎用されるカルバマート系保護基存在下でも反応が進行する知見を得た。ネオチオビリダミドの環状ペプチド部の固相合成を検討したが、脱Fmocの条件でランチオニン部のβ-脱離が競合することがわかった。そこで、安定した量的供給に向けて液相での収束的合成を行った。イオン性アミノ酸を有する環状ペプチド部について、N,N-ジメチルヒスチジニウムを含むテトラペプチドを合成し、ランチオニンとアミド結合により収束的に連結した後、マクロラクタム化を行うことで大員環構築に成功した。ネオチオビリダミドの収束的全合成に向けて、環状ペプチド部と鎖状チオペプチド部の連結箇所を検討した。側鎖チオペプチド部を活性化チオエステルとした際に分子内反応によりチアゾリンを形成しない箇所を選択し、対応する鎖状チオペプチドをピルビン酸をBoc法により合成する条件を確立した。また、C末端のチオカルボン酸保護基の脱保護条件を確立し、活性化チオエステルへ変換することができた。また、環状ペプチド部からの側鎖チオペプチド部に含まれるアミノ酸を伸長し、収束的合成に必要な両フラグメントを合成した。

对于世界上首次综合环状肽天然产物Neothiobilidamide的总合成，我们继续探索通过翻译后修饰构建的关键结构的构建。关于（2-氨基烷基）-3-甲基半胱氨酸骨骼，我们优化了去年建立的氧化脱碳构建双键的条件，发现底物分解可以通过在-40°C的低温条件下进行反应来抑制反应。使用优化的条件研究了底物施用范围，并获得了发现，即使在基于氨基甲酸酯的保护基团的存在下，反应也会进行，这是肽合成中通常使用的。我们研究了Neothiobilidamide的环状肽部分的固相合成，并发现在DEFMOC的条件下，lanthionine部分的β-静脉脱落。因此，在液相进行收敛合成，以提供稳定的定量供应。对于具有离子氨基酸的环状肽部分，合成了含有N，N-二甲基组织的四肽，并通过酰胺键将与灯linthionine汇总相连后，进行了大分子乳接受，以构建一个宏观膜环。为了促成neothiobilidamide的收敛性总合成，研究了环状肽部分与链硫代肽部分之间的连接。当将侧链硫代肽部分用作活化的硫代肽时，通过分子内反应选择未形成噻唑啉的部分，并通过BOC方法确定了丙酮酸的条件以合成相应的链硫代肽。此外，建立了C-terminus的硫代羧酸保护组的脱环条件，并将该组转化为活化的硫酯。此外，还扩展了侧链硫代肽部分中包含的氨基酸部分，以合成收敛合成所需的两个片段。