低分子量G蛋白質Rap1による血管透過性制御とその破綻によるARDSの病態解明

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急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)は、重症肺炎や敗血症などの様々な疾患が原因となり血管透過性が過剰に亢進した結果、重度の呼吸不全となる症状の総称である。また、ARDSは新型コロナウイルス感染症の主要死因でもあるが、現時点において、ARDSを発症した際の生命予後を直接改善できる治療薬は存在しない。本研究では、研究代表者らが血管透過性制御における主要なシグナル分子であること見出した低分子量Gタンパク質Rap1に焦点を当て、生体内においてRap1がどの様に血管透過性を低い状態に維持しているのかを明らかにし、ARDSの革新的治療薬開発に向けた分子基盤を構築することが目的である。これまでに、内皮特異的にRap1A/Rap1Bを欠損したRap1iECKOマウスを樹立し、このマウスは重度の肺水腫を発症して死亡することを発見していた。加えて、Rhoの下流シグナル分子であるRho-associated protein kinase (ROCK)の阻害剤であるY-27632を曝露することで一部レスキューできることも明らかとなった。本年度はリポポリサッカライド（LPS）誘発性ARDSモデルマウスを樹立し、肺における血管透過性をEvans Blue漏出実験により解析した。LPSにより敗血症性肺障害を発症した群は血管透過性が亢進していたが、Rap1の上流にあるExchange Protein Directly Activated by cAMP (Epac)の活性化剤である007を投与すると色素漏出が抑制されていた。以上の結果より、Epac-Rap1シグナルには、炎症による血管透過性亢進を抑制する効果があることが示唆された。