低分子量G蛋白質Rap1による血管透過性制御とその破綻によるARDSの病態解明

低分子量 G 蛋白 Rap1 对血管通透性的控制及其分解导致的 ARDS 病理学的阐明

• 批准号: 21K15260
• 负责人: 山本 清威
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: University of Miyazaki (2022)The University of Tokushima (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15260/
• 关键词: 血管透過性; Rap1; VE-cadherin; ARDS

急性呼吸窮迫症候群 (ARDS)は、重症肺炎や敗血症などの様々な疾患が原因となり血管透過性が過剰に亢進した結果、重度の呼吸不全となる症状の総称である。また、ARDSは新型コロナウイルス感染症の主要死因でもあるが、現時点において、ARDSを発症した際の生命予後を直接改善できる治療薬は存在しない。本研究では、研究代表者らが血管透過性制御における主要なシグナル分子であること見出した低分子量Gタンパク質Rap1に焦点を当て、生体内においてRap1がどの様に血管透過性を低い状態に維持しているのかを明らかにし、ARDSの革新的治療薬開発に向けた分子基盤を構築することが目的である。これまでに、内皮特異的にRap1A/Rap1Bを欠損したRap1iECKOマウスを樹立し、このマウスは重度の肺水腫を発症して死亡することを発見していた。加えて、Rhoの下流シグナル分子であるRho-associated protein kinase (ROCK)の阻害剤であるY-27632を曝露することで一部レスキューできることも明らかとなった。本年度はリポポリサッカライド（LPS）誘発性ARDSモデルマウスを樹立し、肺における血管透過性をEvans Blue漏出実験により解析した。LPSにより敗血症性肺障害を発症した群は血管透過性が亢進していたが、Rap1の上流にあるExchange Protein Directly Activated by cAMP (Epac)の活性化剤である007を投与すると色素漏出が抑制されていた。以上の結果より、Epac-Rap1シグナルには、炎症による血管透過性亢進を抑制する効果があることが示唆された。

は forced poor acute respiratory syndrome (ARDS), severe pneumonia や sepsis な ど の others 々 が な disease causes と な り vascular permeability が before turning に hyperthyroidism し た results, severe の respiratory insufficiency と な る symptoms の 総 said で あ る. ま た and ARDS は new コ ロ ナ ウ イ ル ス adapting just-in-time inventory の leading cause で も あ る が, current に お い て, ARDS を 発 disease し を directly after the event た の life to improve で き る treatment 薬 は exist し な い. This study で は representatives, research ら が vascular permeability suppression に お け る main な シ グ ナ ル molecular で あ る こ と shows し た low molecular weight G タ ン パ ク qualitative Rap1 に focus を when て, born in vivo に お い て Rap1 が ど の others に vascular permeability を low い state に maintain し て い る の か を Ming ら か に し, the treatment of ARDS の innovation 薬 発 に to The purpose of けた molecular base plate を construction する とが とが is である. こ れ ま で に, endothelial specific に Rap1A/Rap1B を owe loss し た Rap1iECKO マ ウ ス を し, こ の マ ウ ス は severe の pulmonary edema を 発 disease し て death す る こ と を 発 see し て い た. Add え て, Rho の obscene シ グ ナ ル molecular で あ る Rho - associated protein kinase (ROCK) の resistance against tonic で あ る Y - 27632 を exposure す る こ と で a レ ス キ ュ ー で き る こ と も Ming ら か と な っ た. This year's は リ ポ ポ リ サ ッ カ ラ イ ド (LPS) induced ARDS 発 sex モ デ ル マ ウ ス を し, lung に お け る vascular permeability を Evans Blue leakage be 験 に よ り parsing し た. LPSによ を septicemic pulmonary disorder を occurrence <s:1> た group <e:1> vascular permeability が hyperactivity <s:1> て たが たが Rap1 にあるExchange Protein Directly Activated by cAMP (Epac) <s:1> activator である007を is administered to すると pigment leakage が inhibition されて た た た. の above results よ り, Epac Rap1 シ グ ナ ル に は, inflammation に よ る vascular permeability hyperfunction を inhibit す る unseen fruit が あ る こ と が in stopping さ れ た.

项目成果

Rap1低分子量Gタンパク質は肺における血管透過性制御に必須である

Rap1 小 G 蛋白对于肺血管通透性控制至关重要

• 发表时间: 2022
• 作者: 山本 清威;渡邊-高野 晴子;堀上 大貴;石井 智裕;久保田 義顕;村田 幸久;大橋 隆治;望月 直樹;福原 茂朋
• 通讯作者: 福原 茂朋

Rap1低分子量Gタンパク質による血管透過性制御とそれを標的とする血管透過性亢進がかかわる疾患の治療戦略

Rap1低分子量G蛋白对血管通透性的控制及其针对血管通透性过高相关疾病的治疗策略

• 发表时间: 2022
• 作者: Nguyen DT;Ishibashi M;Watanabe M;Sinha;AS. Yesmin R;Fukuda A.;福原茂朋
• 通讯作者: 福原茂朋

Rap1低分子量Gタンパク質は肺の血管バリア機能維持に必須である

Rap1低分子量G蛋白对于维持肺血管屏障功能至关重要

• 发表时间: 2021
• 作者: 山本 清威;渡邊-高野晴子;高木夕希;堀上大貴;安藤康史;石井智裕;久保田義顕;村田幸久;望月直樹;福原茂朋
• 通讯作者: 福原茂朋