抗真菌薬アムホテリシンB活性増強剤の標的分子の解析と創薬への展開

抗真菌药物两性霉素B活性增强剂靶分子分析及其在药物发现中的应用

• 批准号: 21K15284
• 负责人: 小林 啓介
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15284/
• 关键词: アムホテリシンB; 抗真菌; 感染症; ケミカルバイオロジー; 天然物化学; ペプチド; 真菌; アムホテリシン

本研究は、抗真菌薬アムホテリシンB (AmB) (作用点は真菌細胞膜に存在するエルゴステロールに結合することによる膜障害) の抗真菌活性を特異的に増強する化合物 (それ自身では抗細菌活性、抗真菌活性、細胞毒性は示さない) について、その作用機構の解明、in vivoレベルでの効果の検証を目的に行なっている。本年度も前年度に引き続き、活性化合物ネクトリアチド (構造は環状テトラペプチド) に焦点を当て研究を遂行し、以下に示す進捗結果を得た。1) ネクトリアチドを構成する各種アミノ酸を種々のアミノ酸 (例えばD型アミノ酸など) に置換した環状および鎖状の誘導体を合成し、AmB抗真菌活性増強作用について評価を行なった。本研究結果については、前年度の結果と合わせ特許化の準備を進めている。2) 前年度の結果より、ネクトリアチドは真菌細胞膜脂質成分に作用する可能性が示唆されたのでその検証を進めた。細胞膜を構成する各種リン脂質や各種ステロール類に対するネクトリアチド (およびその誘導体) の親和性を、人工細胞膜リポソームや、疎水性化合物吸着プレートを使用したELISA法により評価した結果、エルゴステロールに親和性を示すことが示唆された。蛍光ネクトリアチド誘導体を合成し真菌を染色したところ、その局在は細胞膜に認められたことからも、これまでの結果は支持された。一方で、哺乳類細胞膜に存在するコレステロールには親和性を示さなかった。

In this study, the antifungal activity of antifungal agent B (AmB) (site of action: presence of fungal cell membrane) was specifically enhanced. Compounds (including their own antibacterial activity, antifungal activity, cytotoxicity) were used to investigate the mechanism of action, and to identify the effects in vivo. This year, the focus of research on the development of active compounds (structural and cyclic) was carried out in the previous year, and the results are shown below. 1)The composition of AmB is composed of various kinds of acid species and acid species (e.g., D-type acid), substitution of cyclic and lock-like inducers, and enhancement of antifungal activity of AmB. The results of this study include the results of the previous year and the preparation for franchising. 2)The results of the previous year showed that the role of lipid components in fungal cell membranes could be further investigated. Cell membrane composition of various lipids and various types of molecules for the production of a variety of molecules (and their inducers) affinity, artificial cell membrane molecules, the use of aqueous compounds adsorption ELISA method to evaluate the results, the affinity of molecules for the demonstration. The results are supported by the fact that the photosensitizer inducer was synthesized and fungi were stained. A mammalian cell membrane exists to demonstrate its affinity.

项目成果

カイコを用いた抗真菌剤amphotericin B活性増強化合物nectriatideの簡易in vivo評価

使用蚕对抗真菌剂两性霉素 B 活性增强化合物 necratide 进行简单的体内评价

• 发表时间: 2022
• 作者: 三宅良介;小林啓介;長井賢一郎;大城太一;供田洋
• 通讯作者: 供田洋

なぜnectriatideは抗真菌剤amphotericin Bの活性を増強するのか？

为什么nectriatide 能增强抗真菌剂两性霉素 B 的活性？

• 发表时间: 2023
• 作者: 三宅良介;小林啓介;長井賢一郎;西村慎一;供田洋;大城太一
• 通讯作者: 大城太一

抗真菌剤amphotericin B活性増強化合物nectriatide誘導体に関する研究

抗真菌剂两性霉素B增效化合物奈那肽衍生物的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 三宅良介;小林啓介;長井賢一郎;西村慎一;供田洋;大城太一
• 通讯作者: 大城太一