抗真菌薬アムホテリシンB活性増強剤の標的分子の解析と創薬への展開

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本研究は、抗真菌薬アムホテリシンB (AmB) (作用点は真菌細胞膜に存在するエルゴステロールに結合することによる膜障害) の抗真菌活性を特異的に増強する化合物 (それ自身では抗細菌活性、抗真菌活性、細胞毒性は示さない) について、その作用機構の解明、in vivoレベルでの効果の検証を目的に行なっている。本年度も前年度に引き続き、活性化合物ネクトリアチド (構造は環状テトラペプチド) に焦点を当て研究を遂行し、以下に示す進捗結果を得た。1) ネクトリアチドを構成する各種アミノ酸を種々のアミノ酸 (例えばD型アミノ酸など) に置換した環状および鎖状の誘導体を合成し、AmB抗真菌活性増強作用について評価を行なった。本研究結果については、前年度の結果と合わせ特許化の準備を進めている。2) 前年度の結果より、ネクトリアチドは真菌細胞膜脂質成分に作用する可能性が示唆されたのでその検証を進めた。細胞膜を構成する各種リン脂質や各種ステロール類に対するネクトリアチド (およびその誘導体) の親和性を、人工細胞膜リポソームや、疎水性化合物吸着プレートを使用したELISA法により評価した結果、エルゴステロールに親和性を示すことが示唆された。蛍光ネクトリアチド誘導体を合成し真菌を染色したところ、その局在は細胞膜に認められたことからも、これまでの結果は支持された。一方で、哺乳類細胞膜に存在するコレステロールには親和性を示さなかった。