Analysis of the novel intracellular signaling pathways for sleep/wake regulation

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本研究では申請者が所属する研究室において近年発見された新規睡眠制御分子SIK3の上流、および、下流のシグナル伝達経路の全容を明らかにすることを目的としている。昨年度までに、SIK3の上流制御因子セリンスレオニンキナーゼLKB1のノックアウトマウスがノンレム睡眠時間と睡眠要求の指標であるノンレム睡眠時デルタ波密度が減少することを明らかにした。さらに、この表現型は、LKB1ノックアウトマウスにおけるSIK3上のLKB1リン酸化部位に疑似リン酸化変異（グルタミン酸置換）を導入したマウスでは部分的に回復することも見出した。このことから、睡眠覚醒制御機構において、LKB1はSIK3の上流で機能していることが確かめられた。SIK3はAMPKファミリーに所属するキナーゼであるが、このファミリーのキナーゼであるAMPKαは、LKB1以外にTAK1とCaMKKβという2種類のキナーゼに制御されていることが知られている。このことから、申請者はこれらのキナーゼもSIK3の上流因子として機能しているのかの検証を開始した。現在、解析中であるが、TAK1を全脳でノックアウトしたマウスについて、覚醒時間の延長が見られている。このことから、TAK1も睡眠・覚醒制御機構に関与している可能性がある。さらに、昨年度までに基質スクリーニングとパスウェイ解析から、SIK3の下流で低分子量Gタンパク質RhoAが機能している可能性を見出していたが、当該年度はRhoAの恒常的活性型変異型を全脳で発現させたマウスにおいて、ノンレム時間とノンレム睡眠時デルタ波密度の減少することを見出した。このことから、RhoAがSIK3の下流で睡眠・覚醒を制御している可能性が高いことが明らかになった。