機械受容チャネルによる動的心筋バイオメカニクス制御機構の解明

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心臓の収縮・弛緩に伴う伸展や圧力といったメカニカルストレスは、心筋の動的バイオメカニクスを大きく変化させる。しかし、伸展というメカニカルストレスが心筋の収縮力を時空間依存的に制御するメカニズムの全容は未だ明らかではない。本研究では、機械受容チャネルであるTRPC6に着目し、マウス心臓から単離した心筋細胞への伸展負荷実験やマウス生体を用いた容量負荷心臓モデル実験でのTRPC6の欠損による影響を調べることで、急性伸展刺激により心筋で誘発される収縮力増加反応であるフランク・スターリング現象の分子制御メカニズムを解明することを目的としている。令和3年度は、TRPC6が欠損した心筋細胞でFS現象が増強されることを確認し、その機序をより詳細に調べるべく、トランクリプトーム解析を実施した。令和4年度にトランスクリプトーム解析の結果をより詳細に解析したところ、細胞内亜鉛の恒常性維持に関わるタンパク質がその増強に関わっている可能性が示唆された。さらに、TRPC6阻害剤による心筋細胞内の亜鉛濃度の変化を測定したところ、細胞内亜鉛濃度が上昇したため、TRPC6は細胞内亜鉛濃度を調節することでフランク・スターリング現象を間接的に制御していることが示唆された。また、TRPC6の遺伝子欠損マウスで容量負荷心臓モデルを作製し、エコーイメージング技術を用いて調べたところ、個体レベルでも心臓のフランク・スターリング現象が増強されている可能性が示唆された。今後は、フランク・スターリング現象の増強メカニズムをより詳細に調べるため、TRPC6の欠損による細胞内亜鉛濃度への影響やTRPC6が欠損した心筋細胞での収縮タンパク質のリン酸化の程度をウエスタンブロット法で調べる予定である。よって、フランク・スターリング現象の増強メカニズムを亜鉛という観点から明らかにしていく予定である。