メラノコルチン受容体発現神経細胞の加齢性変容による代謝量調節機構の解明

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恒温動物の代謝熱産生量は発達や加齢に伴い変化するが、その調節メカニズムについては未だに不明な点が多く残されている。これまでの研究で、エネルギー代謝機構の一つである褐色脂肪組織における熱産生が視床下部背内側部を介して調節されること、また視床下部背内側部に摂食や代謝の調節に関与する4型メラノコルチン受容体(MC4R)のmRNAが発現することが分かっている。そこで我々は、独自に作製した抗MC4R抗体を用いて、視床下部背内側部に発現するMC4Rの局在が発達や加齢に伴いどのように変化するかを調べることにした。昨年度行った抗MC4R抗体による免疫組織染色の結果、MC4Rが視床下部背内側部の神経細胞の特定の細胞内構造に強く局在することを見出した。そして、MC4R局在細胞内構造が発達や加齢と共に変容することを明らかにした。そこで今年度は、様々な栄養条件下で飼育したラットのサンプルを用いてMC4Rが局在する細胞内構造の発達や加齢に伴う変容を解析した。さらに、昨年度に行った実験ではMC4R遺伝子プロモーター下でCreを発現する遺伝子改変動物とアデノ随伴ウイルスを用いて、視床下部背内側部のMC4R発現神経細胞選択的にMC4Rが局在する細胞内構造を減少させた。その結果、MC4R局在細胞内構造を減少させた群ではコントロール群と比較して代謝量が減少することが分かった。また、体重と体脂肪率が増加して肥満傾向となることが分かった。また、今年度はMC4R発現神経細胞選択的にMC4R局在細胞内構造を減少させた際の褐色脂肪熱産生に及ぼす影響を調べるためin vivo生理実験を行い、褐色脂肪組織の交感神経活動、心拍数、血圧および呼気中二酸化炭素濃度の変化を解析した。