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骨髄不全症モデルiPS細胞におけるADH5/ALDH2に着目した病態・治療法検討

以ADH5/ALDH2为中心的骨髓衰竭模型iPS细胞的病理状况及治疗方法的研究

基本信息

批准号：
21K15362
负责人：
牟安峰
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15362/
关键词：
Fanconi anemia ADH5 ALDH2 UBE2T iPSC 造血分化 ADD ホルムアルデヒド formaldehyde 骨髄不全

项目摘要

我々は、ADH5/ALDH2欠の複合型欠損によって発症するこの疾患をaldehyde degradation deficiency(ADD)症候群と呼ぶことを提案した。ADD症候群はホルムアルデヒド分解機能のロスによるゲノム損傷蓄積によると理解され、臨床所見では、小児の代表的IBMFSでDNA修復欠損症であるファンコニ貧血症(Fanconi Anemia, FA)に類似するが、DNA修復能は正常である。一方、FAは内因性ホルムアルデヒドによるゲノム損傷の修復不全であり、この両疾患は「アルデヒド代謝からDNA修復まで」同一経路上の異なる因子の欠損症と捉えることができる。本研究では、ADD症候群、およびFAのモデルiPS細胞を作成し、インビトロ造血分化系によって造血機能を評価し、造血不全の分子基盤を解析する。さらに、両疾患における臨床応用を目指してALDH2とADH5をターゲットとした治療法の効果をインビトロで検討する。現在所属する研究室が発見したFAの原因遺伝子UBE2T(FANCT)欠損患者由来の皮膚繊維芽細胞からiPS細胞の作成に成功し、Prime editing法によるミスセンス変異部位をピンポイントに修正した。また、正常人由来のiPS細胞201B7からUBE2Tの欠損細胞を作製した。FAモデルiPS細胞からの造血分化実験でコロニー極めて少ないことが見られた。ADDとFAモデルiPS細胞を用いた造血分化実験中に様々な試薬を投与し、造血分化が回復することが見られた。さらに、FA遺伝子FANCD2にオーキシンデグロン法(mAID system)によるタンパク質発現制御細胞株の作製が成功し、オーキシン投与後に細胞の増殖が低下することも見られた。

ADH5/ALDH2 deficiency is a complex type of deficiency that occurs when the disease is aldehyde degradation deficiency(ADD). ADD syndrome is characterized by the breakdown of DNA damage, accumulation of DNA damage, and clinical findings. IBMFS, a small child, is characterized by DNA repair deficiency. One side, FA is intrinsic to the disease, and the other side, FA is intrinsic to the disease. This study aims to analyze the molecular basis for hematopoietic differentiation, evaluation of hematopoietic function, and hematopoietic insufficiency in ADD syndrome and FA. The clinical application of ALDH2 and ADH5 is discussed in detail. Now our laboratory has found that the cause of FA is UBE 2T (FANCT), and the generation of iPS cells from the skin of patients with insufficient damage is successful. In addition, iPS cells 201B7 and UBE2T from normal individuals were inhibited. The FA is the first to differentiate iPS cells into hematopoietic cells. Add FA to iPS cells and try to restore hematopoietic differentiation. In addition, the FA gene FANCD2 was successfully produced by mAID system, and the cell proliferation was decreased after mAID system was injected.

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

SLFN11 promotes stalled fork degradation that underlies the phenotype in Fanconi anemia cells

DOI：
10.1182/blood.2019003782
发表时间：
2021-01-21
期刊：
BLOOD
影响因子：
20.3
作者：
Okamoto, Yusuke;Abe, Masako;Takata, Minoru
通讯作者：
Takata, Minoru

Discovery of a novel FA-like disorder Aldehyde Degradation Deficiency (ADD) Syndrome caused by ADH5/ALDH2 mutations

发现一种新型 FA 样疾病由 ADH5/ALDH2 突变引起的醛降解缺陷 (ADD) 综合征

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Anfeng Mu;Asuka Hira;Akira Niwa;Mitsujiro Osawa;Minako Mori;Yusuke Okamoto;Megumu K. Saito;Minoru Takata.
通讯作者：
Minoru Takata.

Fanconi anemia and Aldehyde Degradation Deficiency (ADD) Syndrome: DNA repair and metabolism together protect the genome and hematopoiesis

范可尼贫血和醛降解缺陷 (ADD) 综合征：DNA 修复和代谢共同保护基因组和造血功能