骨髄不全症モデルiPS細胞におけるADH5/ALDH2に着目した病態・治療法検討

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我々は、ADH5/ALDH2欠の複合型欠損によって発症するこの疾患をaldehyde degradation deficiency(ADD)症候群と呼ぶことを提案した。ADD症候群はホルムアルデヒド分解機能のロスによるゲノム損傷蓄積によると理解され、臨床所見では、小児の代表的IBMFSでDNA修復欠損症であるファンコニ貧血症(Fanconi Anemia, FA)に類似するが、DNA修復能は正常である。一方、FAは内因性ホルムアルデヒドによるゲノム損傷の修復不全であり、この両疾患は「アルデヒド代謝からDNA修復まで」同一経路上の異なる因子の欠損症と捉えることができる。本研究では、ADD症候群、およびFAのモデルiPS細胞を作成し、インビトロ造血分化系によって造血機能を評価し、造血不全の分子基盤を解析する。さらに、両疾患における臨床応用を目指してALDH2とADH5をターゲットとした治療法の効果をインビトロで検討する。現在所属する研究室が発見したFAの原因遺伝子UBE2T(FANCT)欠損患者由来の皮膚繊維芽細胞からiPS細胞の作成に成功し、Prime editing法によるミスセンス変異部位をピンポイントに修正した。また、正常人由来のiPS細胞201B7からUBE2Tの欠損細胞を作製した。FAモデルiPS細胞からの造血分化実験でコロニー極めて少ないことが見られた。ADDとFAモデルiPS細胞を用いた造血分化実験中に様々な試薬を投与し、造血分化が回復することが見られた。さらに、FA遺伝子FANCD2にオーキシンデグロン法(mAID system)によるタンパク質発現制御細胞株の作製が成功し、オーキシン投与後に細胞の増殖が低下することも見られた。