膵神経内分泌腫瘍における細胞接着分子Necl-4の発現と機能の解析

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応募者はこれまでに、Necl-4の発現が低下する膵管癌は予後不良で高悪性度であることを明らかにし報告した。本研究ではこれまでの研究を発展させ、膵神経内分泌腫瘍におけるNecl-4の発現を制御するmicro RNA (miRNA)の発現と機能について検討することを計画した。2021年度では、60例のヒトPanNEN組織標本を用いて、Necl-4 の免疫組織化学を施行し、その臨床病理学的意義の検討を行った。結果は、ヒトPanNEN組織標本における膵神経内分泌腫瘍の 23.3 % (n= 14)が Necl-4 陽性、76.7％ (n=46)が Necl-4 陰性であった。Necl-4スコアは、Ki-67指数(＜3% /≧3%)3/11:26/20例(p<0.021)、組織学的悪性度(G1:G2/3)1/13:22/24例（p=0.006)で優位に関連を認めた。これらの結果より、Necl-4は悪性度の高い膵神経内分泌腫瘍で高発現となることが予測された。2022年度では、Necl-4は悪性度の高い膵神経内分泌腫瘍で高発現となるという仮説をもとに、ヒトPanNEN切除検体のホルマリン固定パラフィン包埋切片(FFPE切片)よりtotal RNAを抽出し、miRNAマイクロアレイによりNecl-4の発現制御に関わるmiRNAを網羅的に探索した。Necl-4陽性検体とNecl-4陰性検体のmiRNA発現量を比較し検討を行った。Necl-4陽性検体と比較しNecl-4陰性検体では3個のmiRNAで2倍以上の発現亢進および7個で2倍以上の発現低下がみられた。統計学的解析の結果、発現亢進miRNAの2個、発現低下miRNAの3個がNecl-4陽性細胞よりもNecl-4陰性細胞で有意な発現亢進または発現低下をしていることを同定した。