血小板由来増殖因子による脳および髄膜のリモデリング

脳血管障害は、日本人の死亡原因の上位を占め、死亡率や後遺症の残存率は依然として高く、予後の改善は喫緊の課題である。本研究課題では、稀突起膠細胞(OL)に注目した全く新しい観点から、脳血管を再生し、脳実質内の失われた血流と細胞の回復を図る機構を明らかにする。これによって、髄膜からの組織、細胞の動員を介して脳血管障害の予後の改善を目的とする創薬あるいは治療法開発の手がかりを得ようとするものである。本研究課題の目的は血小板由来増殖因子受容体α(Pdgfra)遺伝子の条件的ノックアウトマウス (N-PRα-KO)で見られたOL系譜細胞の異常を起点とする過剰な血管新生の機序と、これに密接に関連して動員されるPDGFRα陽性の間質細胞様細胞(PRα＋PSC)の機能的意義の解明である。2021年度は、N-PRα-KOにみられた新生血管に対して血管径の計測に加え、脳皮質を透明化し、三次元的な血管構築について解析を行った。これにより、NPRα-KOでは、wild type と比較して、より不規則で、蛇行を伴った血管が形成されていることを明らかにした。2022年度は血管構築をより詳細に観察するために、既存のN-PRα-KOとFlt1下流でtdsRed を発現するマウスを交配し、N-PRα-KOの血管をtdsRedにて標識した。生後早期についてシングルセルRNA-seq解析を行った。第112回日本病理学会総会にて上記の成果の口演を行った。次年度は血管構築の定量化をさらに進める。血管の解析を経時的に行い、シングルセルRNA-seq解析による網羅的遺伝子発現の分析を進め、OL前駆細胞(OPC)の有無が血管新生因子にもたらす変化について検討する。新たに得た知見について免疫組織化学的手法により組織の解析を行う。OPCの不在が血管新生とその後の組織変化に与える影響についてまとめ、成果の発表を行う。

脳血管障害は、日本人の死亡原因の上位を占め、死亡率や後遺症の残存率は依然として高く、予後の改善は喫緊の課題である。本研究課題では、稀突起膠細胞(OL)に注目した全く新しい観点から、脳血管を再生し、脳実質内の失われた血流と細胞の回復を図る機構を明らかにする。これによって、髄膜からの組織、細胞の動員を介して脳血管障害の予後の改善を目的とする創薬あるいは治療法開発の手がかりを得ようとするものである。本研究課題の目的は血小板由来増殖因子受容体α(Pdgfra)遺伝子の条件的ノックアウトマウス (N-PRα-KO)で見られたOL系譜細胞の異常を起点とする過剰な血管新生の機序と、これに密接に関連して動員されるPDGFRα陽性の間質細胞様細胞(PRα＋PSC)の機能的意義の解明である。2021年度は、N-PRα-KOにみられた新生血管に対して血管径の計測に加え、脳皮質を透明化し、三次元的な血管構築について解析を行った。これにより、NPRα-KOでは、wild type と比較して、より不規則で、蛇行を伴った血管が形成されていることを明らかにした。2022年度は血管構築をより詳細に観察するために、既存のN-PRα-KOとFlt1下流でtdsRed を発現するマウスを交配し、N-PRα-KOの血管をtdsRedにて標識した。生後早期についてシングルセルRNA-seq解析を行った。第112回日本病理学会総会にて上記の成果の口演を行った。次年度は血管構築の定量化をさらに進める。血管の解析を経時的に行い、シングルセルRNA-seq解析による網羅的遺伝子発現の分析を進め、OL前駆細胞(OPC)の有無が血管新生因子にもたらす変化について検討する。新たに得た知見について免疫組織化学的手法により組織の解析を行う。OPCの不在が血管新生とその後の組織変化に与える影響についてまとめ、成果の発表を行う。