リンパ管奇形に対するシロリムス薬事承認を見据えた病理診断基準の確立

脈管異常は、脈管奇形と脈管系腫瘍を含む疾患概念である。脈管異常の多くは良性であるものの、機能面および整容面において患者のQOLを著しく低下させ、しばしば難治性である。近年、リンパ管奇形の病態形成には、PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha)遺伝子の変異に起因するPI3K (phosphatidylinositol-3 kinase)/AKT/mTOR (mammalian target of rapamycin)経路の活性化が関与していることが明らかとなった。この経路を標的としたmTOR阻害剤であるシロリムスが難治性リンパ管異常に対して高い効果を示すことが報告され、本邦では世界に先駆けて、薬事承認を目指した第Ⅲ相試験が2019年に終了している（2021年に薬事承認されている）。リンパ管奇形は病理診断により確定されるが、他の脈管異常との鑑別がしばしば困難である。適切に承認薬を使用するためには、脈管異常の正確な分類方法を確立することが急務である。本研究では、ヒトFFPE（ホルマリン固定パラフィン包埋）病理検体を用いて、リンパ管奇形の病理診断基準を確立することを目的とする。本年度は、リンパ管奇形のFFPE病理検体よりDNAを抽出し、PIK3CA遺伝子の全エキソンを対象としたカスタムパネルを用いた次世代シークエンス解析により、PIK3CA遺伝子変異の有無と変異部位を検討した。結果、リンパ管奇形24症例のうち、52％でPIK3CA遺伝子変異が同定され、変異部位はp.E542K、p.E545K、p.H1047Rのhot-spot変異が多く検出された。

脈管異常は、脈管奇形と脈管系腫瘍を含む疾患概念である。脈管異常の多くは良性であるものの、機能面および整容面において患者のQOLを著しく低下させ、しばしば難治性である。近年、リンパ管奇形の病態形成には、PIK3CA (phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha)遺伝子の変異に起因するPI3K (phosphatidylinositol-3 kinase)/AKT/mTOR (mammalian target of rapamycin)経路の活性化が関与していることが明らかとなった。この経路を標的としたmTOR阻害剤であるシロリムスが難治性リンパ管異常に対して高い効果を示すことが報告され、本邦では世界に先駆けて、薬事承認を目指した第Ⅲ相試験が2019年に終了している（2021年に薬事承認されている）。リンパ管奇形は病理診断により確定されるが、他の脈管異常との鑑別がしばしば困難である。適切に承認薬を使用するためには、脈管異常の正確な分類方法を確立することが急務である。本研究では、ヒトFFPE（ホルマリン固定パラフィン包埋）病理検体を用いて、リンパ管奇形の病理診断基準を確立することを目的とする。本年度は、リンパ管奇形のFFPE病理検体よりDNAを抽出し、PIK3CA遺伝子の全エキソンを対象としたカスタムパネルを用いた次世代シークエンス解析により、PIK3CA遺伝子変異の有無と変異部位を検討した。結果、リンパ管奇形24症例のうち、52％でPIK3CA遺伝子変異が同定され、変異部位はp.E542K、p.E545K、p.H1047Rのhot-spot変異が多く検出された。