肺炎球菌性肺炎における疾患感受性遺伝子の同定と病態増悪機構の解明

肺炎球菌は、国・地域を問わず市中肺炎原因菌の最上位に位置し、本菌に感染することによる死亡率も高い。本菌は口腔・鼻腔に存在する常在菌であり、誤嚥などにより肺胞腔に侵入した肺炎球菌は好中球・肺胞マクロファージによって貪食殺菌されるが、莢膜が存在すると貪食殺菌に抵抗性を示す。肺炎球菌自体の病原性については多くの報告があるが、肺炎の重症化に関与する宿主側の要因については不明点が多いのが現状である。既に我々のグループでは、肺炎球菌に対する致死感受性の高いマウス系統を見出しており、これを用いることで致死感受性に関与する責任遺伝領域の特定を終えている。本研究の目的は、肺炎球菌に対する疾患関連性遺伝子(群)を同定し、感染応答への役割・分子機構を解析することである。これまでの解析から、ケモカインレセプターである Cxcr2 を責任遺伝子の1つとして推定しており、肺炎球菌感染直後の重症化型マウスでは自然免疫応答の遅延が認められることを明らかにしている。このことに関連して、重症化型マウスでは感染後期においても多くの肺炎球菌が肺内に残存し、炎症所見の増悪が認められることが判明した。また qPCR 法による解析から、重症化型マウスにおいてのみ、各種炎症性サイトカインおよび酸化ストレス関連遺伝子の著増が認められることが明らかとなった。続いて、肺炎の重症化が肺炎球菌莢膜の抗原提示能に関与している可能性を予測し、抗原提示に関与する網羅的検索(PCR Array)を行った。その結果、Ciita というMHC Class II の発現をコードする遺伝子の発現量が増加していた。さらに非常に興味深いことに、 CIITA および獲得免疫応答を誘導することが知られている IFNg の発現増加が、重症化マウスでのみ特異的に誘導されていることを見出した。

肺炎球菌は、国・地域を問わず市中肺炎原因菌の最上位に位置し、本菌に感染することによる死亡率も高い。本菌は口腔・鼻腔に存在する常在菌であり、誤嚥などにより肺胞腔に侵入した肺炎球菌は好中球・肺胞マクロファージによって貪食殺菌されるが、莢膜が存在すると貪食殺菌に抵抗性を示す。肺炎球菌自体の病原性については多くの報告があるが、肺炎の重症化に関与する宿主側の要因については不明点が多いのが現状である。既に我々のグループでは、肺炎球菌に対する致死感受性の高いマウス系統を見出しており、これを用いることで致死感受性に関与する責任遺伝領域の特定を終えている。本研究の目的は、肺炎球菌に対する疾患関連性遺伝子(群)を同定し、感染応答への役割・分子機構を解析することである。これまでの解析から、ケモカインレセプターである Cxcr2 を責任遺伝子の1つとして推定しており、肺炎球菌感染直後の重症化型マウスでは自然免疫応答の遅延が認められることを明らかにしている。このことに関連して、重症化型マウスでは感染後期においても多くの肺炎球菌が肺内に残存し、炎症所見の増悪が認められることが判明した。また qPCR 法による解析から、重症化型マウスにおいてのみ、各種炎症性サイトカインおよび酸化ストレス関連遺伝子の著増が認められることが明らかとなった。続いて、肺炎の重症化が肺炎球菌莢膜の抗原提示能に関与している可能性を予測し、抗原提示に関与する網羅的検索(PCR Array)を行った。その結果、Ciita というMHC Class II の発現をコードする遺伝子の発現量が増加していた。さらに非常に興味深いことに、 CIITA および獲得免疫応答を誘導することが知られている IFNg の発現増加が、重症化マウスでのみ特異的に誘導されていることを見出した。