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肺ウイルス感染による宿主免疫応答に対するPI3キナーゼδ阻害剤の効果の解明

阐明PI3激酶δ抑制剂对肺部病毒感染诱导的宿主免疫反应的影响

基本信息

批准号：
21K15471
负责人：
神尾敬子
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

患者より採取した気道上皮細胞を用いて、PI3Kδ阻害剤がヒトメタニューモウイルス感染時に共抑制分子PD-L1の発現増強を抑制し、一方で自然免疫である抗ウイルスインターフェロンの産生を増強を介して、PD-L2の発現をさらに増強することを示した。ウイルス特異的細胞障害性T細胞の活性化を抑制することで感染の遷延化に関わるPD-L1とは異なり、PD-L2はCD4陽性T細胞を活性化させ、PD-L1/PD-1結合を抑制することで病原体の排除を促進するとの報告がある。すなわち気道ウイルス感染時に、PI3Kδを介した自然免疫と獲得免疫のクロストークがあり、PI3Kδ阻害剤は自然免疫・獲得免疫両面からウイルスの排除に対し促進的に作用する可能性があることを報告した（Ogawa T et al. Front Immunol. 2021 Nov 25;12:767666.)。本年度はex vitroで示したPI3Kδ阻害剤の抗ウイルス効果・抗炎症効果を、マウス感染モデルで解明する目的に、PCLS (precision-cut lung slices)という技術を用いてマウス肺 ex vivo培養系のmethodを確立した。具体的には、振動刃ミクロトームを用いてマウス肺を損傷することなく200-500ミクロンの切片に切り出し、気道上皮細胞、平滑筋細胞、免疫担当細胞や神経細胞などの多種多様な細胞と、細胞外基質からなる3次元肺微小環境を実験的に再現し、長期培養する技術を確立した。また長期培養後のPCLSからのRNA抽出による遺伝子発現評価が可能であり、PCLSヘヒトメタニューモウイルスを感染後の経時的なウイルス増殖能と、抗ウイルスインターフェロンや炎症性サイトカイン・ケモカインなどの免疫応答誘導を確認した。

Patients with より take した気を epithelial cells with いて, PI3K delta resistance against tonic がヒトメタニューモウイルス infection に total inhibitory molecules PD - L1 の発 now raised strong をし, one party で natural immune である resistance ウイルスインターフェロンのを raised strong を interface して, PD - L2 の発 now をさらに raised strong することを shown した . ウイルス specific T cells handicap of sex cells の activeness を inhibit することので infection in delay the に masato わる PD - L1 とは different なり, PD - L2 はを positive CD4 T cells activation させ, PD - L1 / PD - 1 combined を inhibit することで pathogens の exclude を promote するとの report がある. すなわち気 way ウイルス infection に, PI3K delta を dielectric した natural immune と immunized のクロストークがあり, PI3K delta resistance against tonic は natural immune, immunized struck surface からウイルスの exclude にし polices to promote に role する possibility があることを report した (Ogawa T et al. The Front Immunol. 2021 Nov 25; 12:767666. This year は ex vitro で shown した PI3K delta resistance against tonic の resistance ウイルス unseen anti-inflammatory unseen fruit, fruit を, マウス infection モデルで interpret する purpose に, PCLS (precision - cut lung slices) といをう technology with いてマウス pulmonary ex vivo cultivation methodを established たた. Specific には, blade vibration ミクロトームを with いてマウスを lung injury することなく 200-500 ミクロンの cut slice にりし, 気 epithelial cells and smooth muscle cells, and bear the immune cells や god 経などの many many others とな cells and extracellular matrix からなる three yuan lung small environment を be 験に reappear し, long-term training する Technology を establishes た. また after long-term culture の PCLS からの RNA extraction による posthumous son 伝発 now review 価が may であり, PCLS ヘヒトメタニューモウイルスを infection after の経 when なウイルス rights can yield と, resisting ウイルスインターフェロンや inflammatory サイトカイン · ケモカインなどの immune 応 answer induced を confirm した.