細胞増殖因子プロセッシングのエンドクリン制御を起点とするがん転移ニッチ形成の研究

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がんを治療困難にする原因は転移であり、克服のための転移メカニズムの全容解明は、がん基礎研究の解決すべき課題である。近年、scRNA seq技術の登場により、細胞間相互作用の重要性や、転移を促す細胞集団の特定が急速に進んでいる。一方、タンパク質の翻訳後修飾などの遺伝子発現を介さない変化に関しては、十分に解析が進んでいない。肝細胞増殖因子(HGF)は、前駆体として細胞外に分泌され、生体内に広く分布している。一方、創傷部やがん微小環境などの特異な生体内環境において、セリンプロテアーゼによってその一部が切断・活性型へと変換され、細胞表面に存在する受容体METに結合・活性化し、生理機能を発揮する。そのため、HGFの活性制御および METの活性化は、遺伝子発現だけでなく、プロテアーゼ活性によっても規定される。最近申請者らは、転移先臓器における特異的ながん微小環境（前転移ニッチ:Pre-metastatic niche）の形成過程において、HGFの活性化が重要な役割を担っている可能性について明らかにした。このことは、タンパク質の分子内切断という翻訳後修飾の過程が、前転移ニッチ形成に寄与していることを示唆している。さらに、HGFには液性因子を介した全身性の活性制御機構が存在することも示しており、腫瘍生物学のみならず、生理学的にも興味深い知見を含んでいる。本課題では、この現象のメカニズム並びに生理現象としての普遍性の検証を目的に遂行される。当該年度は、肺線維化モデルを用いたHGF-METシグナルの変化の検出、ならびにリン酸化プロテオーム解析を用いたHGF-METシグナル以外の変化について網羅的な解析に着手した。