Ror1-Rifシグナルによる血管擬態メカニズムの解明

分泌性タンパク質Wnt5aおよびその受容体であるRor1の発現はそれぞれ肺腺がん患者の予後と相関することが報告されていることから、Wnt5a-Ror1シグナルが肺腺がんの進展に寄与していることが考えられるが、その詳細な分子機構については未解明である。我々はこれまでに低分子量Gタンパク質RifがRor1を高発現する肺腺がん患者において高発現すること、RifとRor1が結合することなどを見出しており、RifとRor1が機能的に関連することを見出した。そこで、本年度はRifとRor1がどのように機能的に関連しているか分子生物学的・生化学的に解析した結果、Rifは細胞外基質からの刺激によるWnt5a-Ror1シグナルの活性化に重要である可能性を見出した。またRif-Wnt5a-Ror1シグナルは肺腺がん細胞の生存や浸潤などにおいて重要であることを明らかにした。実際に肺腺がん細胞の皮下移植モデルにおいて、がん細胞をマトリゲルに包埋することで腫瘍形成能が顕著に上昇すること、RifやRor1の発現を抑制することでマトリゲル存在下であっても皮下移植時の腫瘍形成能が低下することを見出した。また、Rif-Wnt5a-Ror1シグナルはがん細胞自身による血管様構造である血管擬態の形成にも重要であることを見出した。数理モデルを組み合わせることで細胞間張力が血管擬態形成に重要であること、Rif-Wnt5a-Ror1シグナルが細胞間張力に関与する可能性を見出した。今後は、細胞外基質からの刺激とRif-Wnt5a-Ror1シグナルの関連性や、血管擬態形成におけるRif-Wnt5a-Ror1シグナルの重要性について分子生物学的・細胞生物学的な解析を進めるとともに、生体レベルでの解析を実施することを計画している。

分泌性タンパク質Wnt5aおよびその受容体であるRor1の発現はそれぞれ肺腺がん患者の予後と相関することが報告されていることから、Wnt5a-Ror1シグナルが肺腺がんの進展に寄与していることが考えられるが、その詳細な分子機構については未解明である。我々はこれまでに低分子量Gタンパク質RifがRor1を高発現する肺腺がん患者において高発現すること、RifとRor1が結合することなどを見出しており、RifとRor1が機能的に関連することを見出した。そこで、本年度はRifとRor1がどのように機能的に関連しているか分子生物学的・生化学的に解析した結果、Rifは細胞外基質からの刺激によるWnt5a-Ror1シグナルの活性化に重要である可能性を見出した。またRif-Wnt5a-Ror1シグナルは肺腺がん細胞の生存や浸潤などにおいて重要であることを明らかにした。実際に肺腺がん細胞の皮下移植モデルにおいて、がん細胞をマトリゲルに包埋することで腫瘍形成能が顕著に上昇すること、RifやRor1の発現を抑制することでマトリゲル存在下であっても皮下移植時の腫瘍形成能が低下することを見出した。また、Rif-Wnt5a-Ror1シグナルはがん細胞自身による血管様構造である血管擬態の形成にも重要であることを見出した。数理モデルを組み合わせることで細胞間張力が血管擬態形成に重要であること、Rif-Wnt5a-Ror1シグナルが細胞間張力に関与する可能性を見出した。今後は、細胞外基質からの刺激とRif-Wnt5a-Ror1シグナルの関連性や、血管擬態形成におけるRif-Wnt5a-Ror1シグナルの重要性について分子生物学的・細胞生物学的な解析を進めるとともに、生体レベルでの解析を実施することを計画している。