悪性末梢神経鞘腫瘍における転写拮抗機構を標的とした治療法の開発

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悪性末梢神経鞘腫瘍（MPNST）は子育て世代に多く発症し、転移を伴う悪性度の高い難治性希少がんである。MPNSTの70％では転写抑制に関与するヒストンメチル化酵素複合体（PRC2複合体）因子であるSUZ12あるいはEEDの欠損型異常が認められる。しかし、MPNSTのがん治療法は確立されていない。そこで本研究は、MPNSTにおけるPRC2欠損型の遺伝子異常に基づいた治療標的を同定することで、有望ながん治療法を開発することを目指す。2021年度では、12種のMPNST由来細胞株から成る細胞株パネルを構築した。それらの細胞株の中でPRC2アイソジェニック細胞株モデルとして、PRC2損型細胞株に対してPRC2レスキュー細胞株を樹立した。さらに、PRC2アイソジェニック細胞株モデルを用いて、PRC2欠損型細胞に高い感受性を示す阻害薬として、複数の候補阻害薬を同定した。そこで、2022年度は、以下の検討を行った。まず、PRC2アイソジェニック細胞株モデルとして、PRC2ノックアウト細胞株の樹立を検討したが、PRC2遺伝子の両アレルがノックアウトされた細胞株を得ることができなかった。そこで、PRC2レスキュー細胞株モデルを用いて、本研究を遂行することにした。一方で、PRC2欠損型アイソジェニック細胞株モデルを用いた検討によって見出した候補阻害剤について、MPNST細胞株パネルでのPRC2欠損型細胞への選択性を検討した。その結果、PRC2正常型細胞株群に比べて、PRC2欠損型細胞株群への高い感受性を示す複数の阻害剤を同定した。また、それらの阻害剤の標的遺伝子を抑制したときの致死性についてPRC2欠損型アイソジェニック細胞株モデルで検討した結果、PRC2正常型では生存し、PRC2欠損型では致死となる、すなわち合成致死性を示す遺伝子を同定した。