老年症候群の受容体連関とミトコンドリア質管理を軸とした機序解明及び治療法開発

以老年综合征的受体连锁和线粒体质量管理为中心的机制阐明和治疗开发

• 批准号: 21K15649
• 负责人: 佐々木 雄一
• 金额: $ 1.75万
• 依托单位: Kagoshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15649/
• 关键词: 老化; ミトコンドリア; アンジオテンシンII; 受容体; マイトファジー

生活習慣病に関わる因子がAT1受容体と連関し、下流のミトコンドリア質管理への影響及び様々な加齢性変化の機序について解明するため、2022年度は生活習慣病である糖尿病・AGE/RAGEとAT1受容体の連関およびサルコペニアへの影響についての評価を行った。培養細胞実験では、骨格筋筋芽細胞(Human skeletal muscle myoblasts: HSMM)を用いた。HSMMにAGE 200μg/mLを投与したところ、ミオシン重鎖（MHC）の発現低下を認めた。一方、RAGE blockerであるFPS-ZM1を投与することによりMHCは回復を認めたことから、AGEは骨格筋芽細胞の分化能を低下させることが示唆された。さらに、AGE投与により筋萎縮のマーカーであるMURF-1の増加を認めた。オートファジーに関しては、オートファジーのマーカーであるLC3-IIの増加を認めたが、p62の増加も認めることから、AGEによりオートファジーが抑制されることが示唆された。動物実験では、糖尿病モデルマウスであるdb/dbマウスを用いた。C57BL6マウスと比較して、db/dbマウスでは腓腹筋、ヒラメ筋、長趾伸筋の筋肉重量の低下、骨格筋力（握力）の低下を認めた。また、MHCの発現低下を認め、db/dbマウスでの骨格筋の分化能が低下していることが示唆された。一方、db/dbマウスにARBであるカンデサルタンを投与することより骨格筋力の回復を認めたことから、糖尿病はサルコペニアの誘因となること、またARBによりサルコペニアへの進展が抑制されることが示唆された。

Lifestyle disease に masato わ る factor が AT1 are let body と even masato し, obscene の ミ ト コ ン ド リ ア quality management へ の influence and び others 々 な plus 齢 sex - の machine sequence に つ い て interpret す る た め, 2022 annual は lifestyle disease で あ る diabetes AGE/RAGE と AT1 are let body の even masato お よ び サ ル コ ペ ニ ア へ の influence に つ い て の reviews Youdaoplaceholder0 lines った. Cell culture experiment で で, Human skeletal muscle myoblasts: HSMM を た た. When HSMMにAGE 200μg/mLを is administered to <s:1> たと たと ろ ろ and <s:1> シ シ <s:1> relocking (MHC) <s:1>, low を recognition めた occurs. One party, the RAGE blocker で あ る FPS - ZM1 を cast with す る こ と に よ り MHC は reply を recognize め た こ と か ら, AGE は skeletal muscle can bud cells の を low さ せ る こ と が sucking in さ れ た. The administration of さらに and AGE to によ によ atrophy of the tendons <s:1> によ カ カ である である increase of MURF-1 <e:1> を recognition めた. オ ー ト フ ァ ジ ー に masato し て は, オ ー ト フ ァ ジ ー の マ ー カ ー で あ る LC3 - II の raised plus を confess め た が, p62 の raised plus も recognize め る こ と か ら, AGE に よ り オ ー ト フ ァ ジ ー が inhibit さ れ る こ と が in stopping さ れ た. Animal experiments で で, diabetes モデ ウスを ウスである ウスであるdb/db ウスを ウスを use た た. C57BL6 マ ウ ス と compare し て, db/db マ ウ ス で は abdominal muscle, ヒ ラ メ, long extensor tendons の brawn の is low weight, bone thews (grip) low の を recognize め た. Low ま た, MHC の 発 now を confess め, db/db マ ウ ス で の skeletal muscle の low differentiation can が し て い る こ と が sucking in さ れ た. One party, the db/db マ ウ ス に ARB で あ る カ ン デ サ ル タ ン を cast with す る こ と よ り bone thews の reply を recognize め た こ と か ら, diabetes は サ ル コ ペ ニ ア の inducement と な る こ と, ま た ARB に よ り サ ル コ ペ ニ ア へ の progress が inhibit さ れ る こ と が sucking in さ れ た.

项目成果

AT1R阻害はLOX/AT1R受容体連関によるRaf/MEK/ERK系を介したミトコンドリア質管理によりox-LDL誘発の血管老化を改善する

AT1R 抑制通过 LOX/AT1R 受体相互作用，通过 Raf/MEK/ERK 系统进行线粒体质量管理，改善 ox-LDL 诱导的血管老化

• 发表时间: 2021
• 作者: 内門義博;池田義之;佐々木 雄一;赤崎 雄一;大石 充.
• 通讯作者: 大石 充.

血管老化研究

血管老化研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 佐々木雄一;池田義之;内門義博;赤崎雄一;大石 充
• 通讯作者: 大石 充

過酸化脂質による血管老化の治療はLOXとAT1受容体との受容体連関によるミトコンドリア質管理低下が重要なターゲットとなる.

在使用脂质过氧化物治疗血管老化中，一个重要的目标是LOX和AT1受体之间的受体相互作用引起的线粒体质量控制的降低。

• 发表时间: 2021
• 作者: 内門義博;池田義之;佐々木雄一;赤崎 雄一;大石 充.
• 通讯作者: 大石 充.

LOX-1-AT1R受容体連関/ミトコンドリアダイナミクス/マイトファジーは動脈硬化治療の重要な治療ターゲットである

LOX-1-AT1R受体关联/线粒体动力学/线粒体自噬是治疗动脉粥样硬化的重要治疗靶点

• 发表时间: 2022
• 作者: 内門義博;池田義之;佐々木雄一;赤崎 雄一;大石 充
• 通讯作者: 大石 充

Angiotensin Ⅱ type1 receptor/Raf/MEK axis facilitates vasclular senescence via dual modification of mitochondrial dynamics and mitophagy.

血管紧张素Ⅱ1型受体/Raf/MEK轴通过线粒体动力学和线粒体自噬的双重修饰促进血管衰老。

• 发表时间: 2021
• 作者: Uchikado Y;Ikeda Y;Sasaki Y;Akasaki Y;Ohishi M.
• 通讯作者: Ohishi M.