副腎皮質網状層に着目した老化機構の解明

副腎は皮質と髄質より構成され、副腎皮質は形態的にも機能的にもユニークな3層構造を呈する。副腎アンドロｗｐは主に網状層で合成されるステロイドホルモンである。中でもデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）は性ホルモン前駆体として作用し、血液循環中で最も豊富なステロイドホルモンであり、近年の観察研究のエビデンスから老化現象との関連が着目されている。一方で、代表的な動物モデルあるマウスでは網状層を有さないため基礎研究からの副腎アンドロゲン研究の進捗が十分でなく、ホルモン合成および血中での代謝機構について依然不明な点が多く、ヒト臨床検体を用いた成因解明が必須である。本研究では、副腎疾患および類縁疾患の血液、組織検体を用いて、ゲノム・トランスクリプトーム・エピゲノムおよびメタボローム解析によるマルチオミクス解析に基づきヒトにおける、副腎網状層の老化機構を解明する。さらに、独自に開発した網羅的ステロイド測定法である血中ステロイドミクスに機械学習を応用することで、副腎アンドロゲンに基づく老年者における心血管代謝および筋・骨格系疾患リスク評価モデルを構築する。チトクロームb5(CYB5A)は副腎皮質網状層におけるDHEA生産に必要なステロイド合成酵素である。まず正常副腎皮質網状層における年齢・性差の影響を検討するため、褐色細胞腫5例（若年2例、高齢3例）の腫瘍組織を用いてCYB5Aを染色した。その結果、高齢になるにつれてCYB5A染色領域が減少しており、加齢により副腎皮質網状層の機能が低下することを示すことができた。

副腎は皮質と髄質より構成され、副腎皮質は形態的にも機能的にもユニークな3層構造を呈する。副腎アンドロｗｐは主に網状層で合成されるステロイドホルモンである。中でもデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）は性ホルモン前駆体として作用し、血液循環中で最も豊富なステロイドホルモンであり、近年の観察研究のエビデンスから老化現象との関連が着目されている。一方で、代表的な動物モデルあるマウスでは網状層を有さないため基礎研究からの副腎アンドロゲン研究の進捗が十分でなく、ホルモン合成および血中での代謝機構について依然不明な点が多く、ヒト臨床検体を用いた成因解明が必須である。本研究では、副腎疾患および類縁疾患の血液、組織検体を用いて、ゲノム・トランスクリプトーム・エピゲノムおよびメタボローム解析によるマルチオミクス解析に基づきヒトにおける、副腎網状層の老化機構を解明する。さらに、独自に開発した網羅的ステロイド測定法である血中ステロイドミクスに機械学習を応用することで、副腎アンドロゲンに基づく老年者における心血管代謝および筋・骨格系疾患リスク評価モデルを構築する。チトクロームb5(CYB5A)は副腎皮質網状層におけるDHEA生産に必要なステロイド合成酵素である。まず正常副腎皮質網状層における年齢・性差の影響を検討するため、褐色細胞腫5例（若年2例、高齢3例）の腫瘍組織を用いてCYB5Aを染色した。その結果、高齢になるにつれてCYB5A染色領域が減少しており、加齢により副腎皮質網状層の機能が低下することを示すことができた。