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Noonan症候群のPTPN11変異による心筋肥大の分子機序の解明

阐明努南综合征PTPN11突变引起心肌肥厚的分子机制

基本信息

批准号：
21K15910
负责人：
石崎怜奈
金额：
$ 2.91万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15910/
关键词：
Noonan症候群肥大型心筋症心筋肥大 PTPN11

项目摘要

Noonan症候群では最初に原因遺伝子として報告されたPTPN11以外にもRAS/MAPK経路に含まれるRAF1などが疾患原因遺伝子として同定されている。Noonan症候群の予後に影響する二次性心筋症では、全周性に心筋肥大が認められるRAF1変異例と比較して、自験例のPTPN11変異例では心筋肥大が心室中隔に限局し比較的軽症であったことから、疾患原因遺伝子の種類や変異の種類によって二次性心筋症の発症の有無や重症度に差が生じる可能性が示唆された。本研究では遺伝子型による臨床表現型の差異の分子的機序を解明することを目的とした。自験例である二次性心筋症症例のPTPN11遺伝子変異Ｘと、心筋症発症例がほぼ無い既報のPTPN11遺伝子変異Ｙ、および野生型PTPN11遺伝子を、アデノウィルスベクターを用いてラット新生仔心筋細胞(NRCM)に過剰発現させ、細胞レベルで表現型を比較検討した。Ｘ、Ｙ、ＷＴの3種のPTPN11遺伝子を挿入したアデノウイルス発現ベクターの構築は完了した。NRCMを用いた予備実験では、野生型PTPN11を発現させたNRCMでは正常のサルコメア構造を呈するのに対して、2種の変異型PTPN11（Ｘ，Ｙ）を発現させたNRCMではともにサルコメア構築の乱れを認めていた。さらに、心筋症型である変異型XのPTPN11を発現させたNRCMを野生型と比較すると、心筋細胞面積が有意に小さくなり、特にXを発現させたNRCMの残存細胞が少なくなるという結果を得た。現在、再現性を得るために十分量のアデノウイルスを増幅し準備をおこなっている。次年度では二次性心筋症の発症や重症化に関与する具体的な分子機構の解明を目指し、2種の変異型PTPN11（Ｘ，Ｙ）、ならびに野生型PTPN11を発現させたNRCMを用いて心筋肥大シグナルの活性を比較検討する予定である。

Noonan syndrome "initial cause", "son", "report", "outside of PTPN11"RAS/MAPK" road "contains"RAF1"disease cause", "son", "same definition", "disease". After Noonan syndrome, the symptoms of secondary cardiomyopathy, peripheral hypertrophy of cardiomyopathy, hypertrophy of cardiomyopathy, RAF1, hypertrophy of cardiomyopathy, ventricular septum, ventricular septum, ventricular septum and ventricular septum were detected. The cause of the disease, the possibility of poor health. The purpose of this study is to explain the sequence of the differential molecules of the subtype and the table of the subtype. Since the first case of secondary heart disease, the case of PTPN11 syndrome, the case of heart muscle disease, the case of heart muscle disease, the case of secondary heart disease, the case of heart muscle disease, the case of heart muscle disease, the case of heart disease, the case of secondary heart disease, the case of heart muscle disease, the case of secondary heart disease, the case of heart muscle disease, X, Y, WT