異なる経路での腸腫瘍発生におけるクロマチンリモデリング因子の機能的役割の解明

通过不同途径阐明染色质重塑因子在肠道肿瘤发展中的功能作用

• 批准号: 21K15948
• 负责人: 林 由紀子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15948/
• 关键词: 大腸癌; エピジェネティクス; Arid1a

①　Conventional & Alternative 経路のマウス腸腫瘍におけるArid1aの機能解析・ マウス腸腫瘍発生におけるArid1aの分子制御機構の解明：それぞれの経路での腸腫瘍におけるArid1aの機能解析を行うために、Arid1aを腸特異的、または腫瘍幹細胞特異的にノックアウトした腫瘍モデルマウスを作成し、腸腫瘍形成・維持におけるArid1aの機能解析を行った結果、それぞれの経路においてArid1aが異なる役割を果たしていることを示唆する実験結果を得た。これをもとに、マウス腫瘍細胞を用いて腫瘍オルガノイドを樹立し、網羅的遺伝子発現比較解析を行った結果、それぞれの経路におけるArid1aの分子制御機構の中心的な役割を果たす下流候補因子を同定した。この候補因子をターゲットとし、in vitroにおいて過剰発現、または抑制実験において、発現系のレスキュー実験を行なっている。② Dysplasia-carcinoma sequenceにおけるArid1aの機能解析：①で作成したノックアウトマウスにDSS（デキストラン硫酸ナトリウム）を投与し、炎症性発癌モデルマウスでのArid1aの役割を検討した結果をもとに、抗生剤投与による炎症抑制実験を行い、腸炎症がArid1a変異下でどのような役割を果たしているかについて解析を行なっている。③ マウス腸腫瘍オルガノイドを用いた薬剤感受性試験：①で得られたマウス腸腫瘍オルガノイドを用いて、卵巣がんなどでArid1aとの合成致死性が報告されているEZH1/2阻害剤、ATR阻害剤、PI3K/AKT阻害剤を候補とした薬剤感受性試験を評価中である。④ ヒト腸腫瘍におけるARID1Aの発現解析：ヒト大腸腫瘍におけるARID1Aの発現解析中である。さらに、ヒト大腸腫瘍細胞からオルガノイドを現在３０例以上樹立し、それぞれのオルガイノイドにおけるARID1A発現有無を評価した。加えて、①で得られた機能解析結果をもとに、候補分子の発現解析を行なっている。

①Conventional & Alternative routes <s:1> ウス intestinal abscess におけるArid1a function analysis · ウス intestinal abscess occurrence におけるArid1a molecular control mechanism <e:1> explanation: そ れ ぞ れ の 経 road で の intestinal swollen sores に お け る Arid1a の line function analytical を う た め に, Arid1a を intestinal specific, ま た は swollen sores stem cell specific に ノ ッ ク ア ウ ト し た swollen sores モ デ ル マ ウ ス を し consummate form, intestinal swollen sores, maintain に お け る Arid1a の line function analytical を っ た results, そ れ ぞ れ の 経 road に お い て Arid1a が different な る "を cut fruit た し て い る こ と を in stopping す る be た を 験 results. こ れ を も と に, マ ウ ス swollen sores cells を using い て swollen sores オ ル ガ ノ イ ド を し, snare the legacy of 伝 発 now comparing analytical line を っ た results, そ れ ぞ れ の 経 road に お け る Arid1a の molecular system is the center of the royal institution の な "を cut fruit た す dirty alternate factor を be し た. こ の alternate factor を タ ー ゲ ッ ト と し, the in vitro に お い て before turning 発 now, ま た は inhibit be 験 に お い て, 発 is の レ ス キ ュ ー be 験 を line な っ て い る. ② Dysplasia-carcinoma sequenceにおけるArid1a <s:1> function analysis: 1) で made し た ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に DSS (デ キ ス ト ラ ン sulfate ナ ト リ ウ ム) cast with し を, inflammatory 発 carcinoma モ デ ル マ ウ ス で の Arid1a の service cut を beg し 検 た results を も と に, antibiotic tonic cast and に よ る inflammation inhibiting be 験 を line い, enteritis が Arid1a variations under different で ど の よ う な "を cut fruit た し て い る か Youdaoplaceholder0 に て て て parse the を line なって る る. ③ ウス intestinal abscess ウス ガノ ドを ドを ドを using ウス た drug sensitivity test: 1) で have ら れ た マ ウ ス intestinal swollen sores オ ル ガ ノ イ ド を with い て, egg 巣 が ん な ど で Arid1a と の synthetic lethal が report さ れ て い る EZH1/2 resistance against tonic, ATR resistance against tonic, PI3K/AKT resistance against tonic を alternate と し た 薬 tonic susceptibility test in を review 価 で あ る. ④ ヒト intestinal abscess におけるARID1A development analysis: ヒト colorectal abscess におけるARID1A development analysis である. さ ら に, ヒ ト e. swollen sores cells か ら オ ル ガ ノ イ ド を now more than 30 cases し, そ れ ぞ れ の オ ル ガ イ ノ イ ド に お け る ARID1A 発 no を review existing 価 し た. Adding えて and ①で gives the analysis result of the られた function を とに とに, and the analysis result of the candidate えて occurrence を row なって る る.

项目成果

Thermal tissue damage caused by new endoscope model due to light absorption

• DOI: 10.1111/jgh.15963
• 发表时间: 2022-07-25
• 期刊: JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY
• 影响因子: 4.1
• 作者: Hiramatsu, Yukiko;Utsumi, Takahiro;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi

Brg1 is required to maintain colorectal cancer stem cells

• DOI: 10.1002/path.5759
• 发表时间: 2021-08-20
• 期刊: JOURNAL OF PATHOLOGY
• 影响因子: 7.3
• 作者: Yoshikawa, Takaaki;Fukuda, Akihisa;Seno, Hiroshi
• 通讯作者: Seno, Hiroshi

Concurrent activation of Kras and canonical Wnt signaling induces premalignant lesions that progress to extrahepatic biliary cancer in mice

Kras 和经典 Wnt 信号传导的同时激活可诱导小鼠癌前病变进展为肝外胆管癌

• DOI: 10.1158/0008-5472.can-21-2176
• 发表时间: 2022
• 期刊: Cancer Res.
• 作者: Nagao M;Fukuda A;Omatsu M;Namikawa M;Sono M;Fukunaga Y;Masuda T;Araki O;Yoshikawa T;Ogawa S;Masuo K;Goto N;Hiramatsu Y;Muta Y;Tsuda M;Maruno T;Nakanishi Y;Taketo MM;Ferrer J;Tsuruyama T;Nakanuma Y;Taura K;Uemoto S;Seno H.
• 通讯作者: Seno H.