アルコール性肝障害におけるUBXD8機能の解明

阐明 UBXD8 在酒精性肝损伤中的功能

• 批准号: 21K15946
• 负责人: 今井 則博
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15946/
• 关键词: アルコール性肝障害; UBXD8; アルコール性肝硬変; 遺伝子多型

UBXD8は細胞内の長鎖不飽和脂肪酸のセンサーであり、不飽和脂肪酸の存在下でadipose triglyceride lipase (ATGL)と結合し、脂肪滴におけるtriglyceride(TG)の加水分解を抑制する。またUBXD8はsterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1)の活性化を介してdiacylglycerolからのTG合成を調整している事が知られている。これらの知見はUBXD8が全身の脂質代謝を通じて、アルコール性肝障害・肝硬変の病態形成において重要な役割を果たしていることを示唆している。研究協力者の施設よりloxP配列でexon1を挟んだUBXD8 flox/floxマウスを名古屋大学医学部へ移転した。UBXD8 flox/floxマウスをアルブミンプロモーターでCreを誘導するマウスと交配することで肝細胞特異的UBXD8 ノックアウトマウスを作出し、新たにVillin-Creマウスと交配することで腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスを作出した。肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、腸管上皮細胞特異的UBXD8ノックアウトマウス、およびそれぞれのlittermateコントロール (flox/flox) マウスを用いて、5%エタノール含有液体飼料(Lieber-DeCarli liquid diet)飼育を行い、急性肝障害を惹起するためエタノール飼料10日間飼育後に多量アルコール摂取(ビンジアルコール)を負荷しそのフェノタイプを解析中である。先行研究において肝細胞特異的UBXD8ノックアウトマウスの表現型には雌雄差があることが明らかとなっているため、雌雄両性を用いてそれぞれ比較検討を行っている。

UBXD8 inhibits the intracellular accumulation of long-chain unsaturated fatty acids, the binding of triglyceride lipase (ATGL) to unsaturated fatty acids, and the hydrolysis of triglyceride(TG) to fat droplets. UBXD8 is a sterol regulatory element-binding protein 1 (SREBP-1) that regulates TG synthesis through the activation of diacylglycerol. This knowledge demonstrates that UBXD8 plays an important role in the regulation of lipid metabolism throughout the body and plays an important role in the pathological formation of acute liver disease and cirrhosis. Research collaborator's design: loxP alignment exon1, UBXD8 flox/flox, Nagoya University School of Medicine UBXD8 flox/flox can be induced by UBXD8 specific to liver cells. UBXD 8 flox/flox can be induced by UBXD 8 specific to intestinal epithelial cells. Liver cell-specific UBXD 8 (flox/flox) 5% of the diet contains liquid feed (Lieber-DeCarli liquid diet) during feeding, acute liver damage caused by 10% of the diet after day-feeding, and the amount of the diet (Lieber-DeCarli liquid diet). In the first study, UBXD8 was used to compare the phenotype of liver cells between male and female.