胆汁酸組成変化に着目したSLCO2A1機能異常による小腸潰瘍形成メカニズムの解析

以胆汁酸组成变化分析SLCO2A1功能障碍导致小肠溃疡形成的机制

• 批准号: 21K15981
• 负责人: 中田 理恵子
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Osaka Metropolitan University (2022)Osaka City University (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K15981/
• 关键词: SLCO2A1; 胆汁酸; PGE2; 非特異性多発性小腸潰瘍; マウス

非特異性多発性小腸潰瘍症は、小腸に潰瘍が多発する疾患で、若年で発症し、貧血と低蛋白血症を特徴する指定難病で、常染色体劣性遺伝の形式をとり、その原因遺伝子がプロスタグランジンのトランスポーターであるSLCO2A1であることが明らかとなった(Umeno J, et al. PLoS Genet. 2015)。我々の研究結果では、マウスモデル（Slco2a1ノックアウトマウス）では自然発症腸炎が認められないことが明らかとなった（Nakata R, et al. Sci Rep. 2020）。同マウスでは、デキストラン硫酸ナトリウム（DSS）誘発性の腸炎が悪化する結果をが得られたことから、ヒトの疾患形成においては何らかのセカンドヒットが関与している可能性が考えられた。ヒトとマウスの胆汁酸組成の相違は、その暴露部位である腸管上皮の粘膜傷害や腸内細菌叢、続いて誘導される免疫応答に違いをもたらし得る。このことは、非特異性多発性小腸潰瘍症の原因遺伝子であるSLCO2A1異常と、その遺伝子欠損マウスとの間での表現型が乖離することにつながると考えられる。本研究では、Slco2a1欠損マウスへのヒト型胆汁酸投与とヒト型胆汁酸組成マウス（Cyp2c70欠損マウス）の解析を行うことで、ヒト胆汁酸組成がSlco2a1欠損マウスに与える影響を通して、胆汁酸刺激下での腸管恒常性維持機構を理解し、非特異性多発性小腸潰瘍症の病態形成メカニズムを解明する。また、ヒト小腸潰瘍症患者の胆汁酸組成や腸内細菌叢解析を行い、新規治療薬候補を探索する。今年度においては、マウスの近交化を解除するため、野生型マウスの交配を行ってから、ノックアウトマウスのみ系統を樹立した。マウスが増えてからすでに購入済みのdeoxycholic acidを投与していく予定である。

Nonspecific multiple 発 は small intestine ulcer disease, intestinal に ulcer が more 発 す で る disease, if で し 発 disease, anemia, hypoproteinemia を と 徴 す る specified difficult disease で, traces of autosomal recessive 伝 の form を と り, そ の reason but 伝 child が プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン の ト ラ ン ス ポ ー タ ー で あ る SLCO2A1 で あ る こ と が Ming ら か と な っ た (U meno J, et al. PLoS Genet. 2015. I 々 の results で は, マ ウ ス モ デ ル (Slco2a1 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス) で は natural 発 disease enteritis が recognize め ら れ な い こ と が Ming ら か と な っ た (Nakata R, et al. Sci Rep., 2020). With マ ウ ス で は, デ キ ス ト ラ ン sulfate ナ ト リ ウ ム (DSS) induced 発 sex の enteritis が 悪 change す る results を が have ら れ た こ と か ら, ヒ ト の disorders form に お い て は what ら か の セ カ ン ド ヒ ッ ト が masato and し て い る possibility が exam え ら れ た. ヒ ト と マ ウ ス の bile acid composition の は, deemed そ の exposed parts で あ る insufflate epithelial の mucosa damage や intestinal bacterial flora, 続 い て induced さ れ る immune 応 answer に violations い を も た ら し る. こ の こ と は, nonspecific 発 more small intestine ulcer disease cause of の survived 伝 で あ る SLCO2A1 unusual と, そ の heritage 伝 son owe loss マ ウ ス と の between で の phenotype が stays す る こ と に つ な が る と exam え ら れ る. This study で は, Slco2a1 owe damage マ ウ ス へ の ヒ ト type cast with bile acid と ヒ ト type bile acid composition マ ウ ス (Cyp2c70 owe loss マ ウ ス) line analytical を の う こ と で, ヒ ト bile acid composition が Slco2a1 owe loss マ ウ ス に and え る influence を tong し て, bile acid stimulation under で の insufflate constancy to maintain agencies understand を し, nonspecific Pathological formation of multiple small intestinal ulcers メカニズムを explanation する. Youdaoplaceholder0, ヒト. Composition of bile acids in the blood of patients with small intestinal ulcers や. Analysis of intestinal bacterial flora を. Conduct また. Exploration of new therapeutic drug candidates を. Youdaoplaceholder5. Our に お い て は, マ ウ ス の nearly minimization algorithm を remove す る た め, wild type マ ウ ス の mating を line っ て か ら, ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の を み system set up し た. Youdaoplaceholder0 ウスが increase えて み らすでに purchase み <s:1> deoxycholic acidを and invest in <s:1> て く く fixed である.