肝内胆管癌の形成におけるHes1の機能解析および肝内胆管癌の新規治療法の開発

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本研究の目的は、Hes1遺伝子が肝内胆管癌の形成において果たす役割の解明と、それが肝内胆管癌の病態形成にいかに寄与するか、有効な治療標的となり得るかを明らかにし、肝内胆管癌の患者の予後延長に繋がる結果を見出すことである。これまでの報告で、肝内胆管癌マウスモデルにおいて、Hes1遺伝子をノックアウトすることで肝内胆管癌の形成を抑制することを示している。①昨年の解析では、ヒト肝内胆管癌切除例においてHES1発現を免疫染色を行い、HES1の発現とStageの進行度について解析を行ったところ、有意差は認めなかったが腫瘍の進行度が高いほどHES1の発現は強い傾向にあった。また、同様に有意差は認めないものの、肉眼型（結節型、乳頭型など）によりHES1の発現に違いがみられる可能性を示唆する所見を得た。引き続き、肉眼型によるHES1発現の差異、それによる予後の変化とHES1の発現について解析を行う予定である。②. 昨年より、これまでに確立している肝内胆管癌モデルマウス（EpcamcreERT2;KrasG12D; Trp53R172H; RosaNotchOE、以下EpKP; OEとする）に、さらにHes1をコンディショナルノックアウトしたEpKP; OE; Hes1f/fマウスを作成しているが、掛け合わせる遺伝子変異が多く、目的のマウスの作成に難渋している。マウスモデルの作成継続も引き続き試みるが、肝内胆管癌モデルから樹立したCell line, organoidによるVitroでのHes1発現を低下させる実験系の確立を目指す。現時点では、Hes1 inhibitorは入手済みであり、今後濃度調整などを行いVitroでの腫瘍抑制効果などについて解析を行う。