核酸受容体が血管の炎症と動脈硬化に与える影響の検討

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本研究課題は、「マクロファージに存在するDNase IIが、障害を受けた血管構成細胞から放出される遊離核酸断片を分解し、核酸受容体を介した炎症応答を減弱することで、血管の炎症や動脈硬化病変の形成を抑制する」という新しい仮説に基づく研究である。動脈硬化は血管壁の炎症で生じるが、その機序については十分明らかになっておらず、炎症を分子標的とした治療方法の開発も不十分である。今回の研究課題では、核酸断片やDNase IIに注目し、マクロファージ活性化や血管の炎症機序を明らかにすることを目的としている。DNase IIの動脈硬化病変形成における役割の検討 (in vivo)として、マクロファージ特異的DNase II KO（DNase II-flox/LysM-Cre）マウスとアポリポ蛋白E欠損（ApoEKO）マウスを交配し、マクロファージ特異的DNase II欠損ApoE KO（DNase II-KO/ApoE KO）を樹立した。これらのマウスに、生後7週齢から西洋食を開始し、生後9週齢からアンギオテンシンII（Ang II, 1.0 μg/kg/min)を4週間持続皮下投与し、動脈硬化病変の形成や不安定化の程度を様々な組織学的・分子生物学的手法により比較検討することで、動脈硬化病変形成におけるDNase IIの影響を検討を行った。また、核酸受容体を標的とした動脈硬化の治療方法の可能性の検証も行った。マクロファージ活性化におけるDNase IIの役割の検討（in vitro）も行っている最中である。途中経過を含めて国際学会を含めた複数の学会で発表を行い知見を広めている。