ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

阐明阿霉素心肌病诱导铁死亡的分子机制并建立新的治疗方法

基本信息

批准号：
21K16090
负责人：
池田昌隆
金额：
$ 3万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ドキソルビシンは悪性腫瘍に広く使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性により発症する心筋症（ドキソルビシン心筋症）は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら依然としてドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。本年度はこれまでに確認されたフェロトーシスの誘導の契機となるミトコンドリアにおける鉄過剰の原因としてALAS1の低下に着目し、治療法の開発に取り組んだ。ドキソルビシンによるフェロトーシスでは、ドキソルビシンにより心筋細胞のヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、それによりヘム生合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラとなっているミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。この結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシスが改善するかを検証した。単離培養心筋細胞においてアミノレブリン酸の添加はドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄の上昇およびフェロトーシスを抑制した。これに一致して、ドキソルビシン心筋症マウスモデルにアミノレブリン酸を投与したところ、ドキソルビシンによって生じる心筋細胞死が抑制され、心機能および心筋症の発症を抑制した。これによりアミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の予防薬となり得ることを明らかにした。

阿霉素是一种广泛用于恶性肿瘤的抗癌剂，但剂量依赖性心脏毒性。心肌病（阿霉素心肌病）是由阿霉素引起的心脏毒性引起的，预后较差，而心脏毒性使得继续癌症治疗变得困难。我们已经揭示了铁铁作用是一种以铁依赖性方式发生的新型调节性细胞死亡，它是阿霉素心肌病的发育的病理基础。但是，阿霉素在线粒体中升高铁的分子机制尚不清楚，并且尚未确定治疗方法。今年，我们专注于ALAS1的下降，这是线粒体中铁超负荷的原因，这是诱导血液吞噬作用的触发，并致力于开发一种治疗方法。在用阿霉素的亚霉素的铁凋亡中，阿霉素降低了ALAS1，速率限制酶是心肌细胞中血红素合成的速率酶，从而导致血红素生物合成受损，从而导致了血红素中的铁质铁的盈余积累，这是血红素的细胞器。基于这些结果，我们研究了通过ALAS1合成的氨基乙烯酸的添加是否可以改善阿霉素引起的铁过量和心肌细胞铁吞作用。在分离的培养的心肌细胞中添加氨基乙酸酸会抑制阿霉素在线粒体中铁和铁质细胞增多的升高。与此相一致，氨基乙酸对阿霉素心肌病小鼠模型的给药抑制了阿霉素引起的心肌细胞死亡，抑制心脏功能和心肌病的发作。这表明氨基乙酸可能是阿霉素心脏毒性的预防剂。

项目成果

期刊论文数量（18）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model.

DOI：
10.1161/circheartfailure.122.009366
发表时间：
2022-12
期刊：
CIRCULATION-HEART FAILURE
影响因子：
9.7
作者：
Ikeda, Masataka;Ide, Tomomi;Matsushima, Shouji;Ikeda, Soichiro;Okabe, Kosuke;Ishikita, Akihito;Tadokoro, Tomonori;Sada, Masashi;Abe, Ko;Sato, Midori;Hanada, Akiko;Arai, Shinobu;Ohtani, Kisho;Nonami, Atsushi;Mizuno, Shinichi;Morimoto, Sachio;Motohashi, Shinichiro;Akashi, Koichi;Taniguchi, Masaru;Tsutsui, Hiroyuki
通讯作者：
Tsutsui, Hiroyuki

Ethoxyquin is a Competent Radical-Trapping Antioxidant for Preventing Ferroptosis in Doxorubicin Cardiotoxicity

DOI：
10.1097/fjc.0000000000001328
发表时间：
2022-07
期刊：
Journal of Cardiovascular Pharmacology
影响因子：
3
作者：
T. Tadokoro;Masataka Ikeda;K. Abe;T. Ide;H. Miyamoto;Shun Furusawa;Kosei Ishimaru;Masatsugu Watanabe;Akihito Ishikita;Shouji Matsushima;T. Koumura;Ken‐ichi Yamada;H. Imai;H. Tsutsui
通讯作者：
T. Tadokoro;Masataka Ikeda;K. Abe;T. Ide;H. Miyamoto;Shun Furusawa;Kosei Ishimaru;Masatsugu Watanabe;Akihito Ishikita;Shouji Matsushima;T. Koumura;Ken‐ichi Yamada;H. Imai;H. Tsutsui

アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤

蒽环类抗癌药副作用的预防或治疗剂