ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

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ドキソルビシンは悪性腫瘍に広く使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性により発症する心筋症（ドキソルビシン心筋症）は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら依然としてドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。本年度はこれまでに確認されたフェロトーシスの誘導の契機となるミトコンドリアにおける鉄過剰の原因としてALAS1の低下に着目し、治療法の開発に取り組んだ。ドキソルビシンによるフェロトーシスでは、ドキソルビシンにより心筋細胞のヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、それによりヘム生合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラとなっているミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。この結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシスが改善するかを検証した。単離培養心筋細胞においてアミノレブリン酸の添加はドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄の上昇およびフェロトーシスを抑制した。これに一致して、ドキソルビシン心筋症マウスモデルにアミノレブリン酸を投与したところ、ドキソルビシンによって生じる心筋細胞死が抑制され、心機能および心筋症の発症を抑制した。これによりアミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の予防薬となり得ることを明らかにした。