ドキソルビシン心筋症におけるフェロトーシス誘導の分子機序解明と新たな治療法の確立

阐明阿霉素心肌病诱导铁死亡的分子机制并建立新的治疗方法

• 批准号: 21K16090
• 负责人: 池田 昌隆
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16090/
• 关键词: ドキソルビシン心毒性; フェロトーシス; ミトコンドリアDNA; アミノレブリン酸; アントラサイクリン系抗がん剤; ドキソルビシン; 鉄; ドキソルビシン心筋症

ドキソルビシンは悪性腫瘍に広く使用される抗がん剤であるが、用量依存性に心毒性を呈する。ドキソルビシンによる心毒性により発症する心筋症（ドキソルビシン心筋症）は予後不良であり、心毒性により癌治療の継続が困難となっている現状である。我々は、鉄依存性に生じる新規制御性細胞死であるフェロトーシスがドキソルビシン心筋症発症の病態基盤であることを明らかにした。しかしながら依然としてドキソルビシンによりミトコンドリア内の鉄が上昇する分子機序は明らかではなく、治療法は確立していない。本年度はこれまでに確認されたフェロトーシスの誘導の契機となるミトコンドリアにおける鉄過剰の原因としてALAS1の低下に着目し、治療法の開発に取り組んだ。ドキソルビシンによるフェロトーシスでは、ドキソルビシンにより心筋細胞のヘム合成の律速酵素であるALAS1が低下し、それによりヘム生合成が障害された結果、最終的なヘム合成のオルガネラとなっているミトコンドリアにおいて余剰鉄が蓄積していることを明らかにしてきた。この結果に基づき、ALAS1が合成するアミノレブリン酸を添加することにより、ドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄過剰および心筋細胞のフェロトーシスが改善するかを検証した。単離培養心筋細胞においてアミノレブリン酸の添加はドキソルビシンによるミトコンドリアにおける鉄の上昇およびフェロトーシスを抑制した。これに一致して、ドキソルビシン心筋症マウスモデルにアミノレブリン酸を投与したところ、ドキソルビシンによって生じる心筋細胞死が抑制され、心機能および心筋症の発症を抑制した。これによりアミノレブリン酸がドキソルビシン心毒性の予防薬となり得ることを明らかにした。

The drug resistance and dose-dependent cardiotoxicity of the drug were investigated. The current situation of cardiac toxicity and cancer treatment is difficult. The new regulatory mechanism for the development of iron-dependent diseases in humans is described as follows: The molecular mechanism of iron rise in the body of the patient is still clear, and the treatment is well established. This year, we have identified the causes of iron deficiency and the development of treatment methods. In the case of a solution, the enzyme ALAS1 is reduced, the enzyme A The results showed that the synthesis of ALAS1 was improved by the addition of amino acids to the matrix. In vitro culture of cardiac muscle cells, the increase of iron in the medium and the increase of iron in the medium were inhibited. This is the first time that a patient has been diagnosed with heart disease. This is the first time I've ever seen a doctor.

项目成果

Immunomodulatory Cell Therapy Using αGalCer-Pulsed Dendritic Cells Ameliorates Heart Failure in a Murine Dilated Cardiomyopathy Model.

• DOI: 10.1161/circheartfailure.122.009366
• 发表时间: 2022-12
• 期刊: CIRCULATION-HEART FAILURE
• 影响因子: 9.7
• 作者: Ikeda, Masataka;Ide, Tomomi;Matsushima, Shouji;Ikeda, Soichiro;Okabe, Kosuke;Ishikita, Akihito;Tadokoro, Tomonori;Sada, Masashi;Abe, Ko;Sato, Midori;Hanada, Akiko;Arai, Shinobu;Ohtani, Kisho;Nonami, Atsushi;Mizuno, Shinichi;Morimoto, Sachio;Motohashi, Shinichiro;Akashi, Koichi;Taniguchi, Masaru;Tsutsui, Hiroyuki
• 通讯作者: Tsutsui, Hiroyuki

Ethoxyquin is a Competent Radical-Trapping Antioxidant for Preventing Ferroptosis in Doxorubicin Cardiotoxicity

• DOI: 10.1097/fjc.0000000000001328
• 发表时间: 2022-07
• 期刊: Journal of Cardiovascular Pharmacology
• 影响因子: 3
• 作者: T. Tadokoro;Masataka Ikeda;K. Abe;T. Ide;H. Miyamoto;Shun Furusawa;Kosei Ishimaru;Masatsugu Watanabe;Akihito Ishikita;Shouji Matsushima;T. Koumura;Ken‐ichi Yamada;H. Imai;H. Tsutsui

Mechanistic basis underlying mitochondria-dependent ferroptosis in doxorubicin-induced cardiotoxicity

阿霉素诱导的心脏毒性中线粒体依赖性铁死亡的机制基础

• 发表时间: 2022
• 作者: Abe Ko;Ikeda Masataka;Ide Tomomi;Furusawa Shun;Ishimaru Kosei;Watanabe Masatsugu;Tsutsui Hiroyuki
• 通讯作者: Tsutsui Hiroyuki

アントラサイクリン系抗がん剤の副作用の予防剤又は治療剤

蒽环类抗癌药副作用的预防或治疗剂

• 发表时间: 2022

心血管病におけるフェロトーシス

心血管疾病中的铁死亡

• 发表时间: 2022
• 作者: Kuwabara Taku;Ishikawa Fumio;Ikeda Masataka;Ide Tomomi;Kohwi-Shigematsu Terumi;Tanaka Yuriko;Kondo Motonari;池田昌隆
• 通讯作者: 池田昌隆