近位尿細管上皮細胞の代謝リプログラミングを標的とした心腎連関の病態解明

通过靶向近端肾小管上皮细胞的代谢重编程阐明心肾联系的病理学

基本信息

批准号：
21K16096
负责人：
白川公亮
金额：
$ 3万
依托单位：
Keio University (2022)Juntendo University (2021)
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究者は、Spp1-EGFP-knock in (KI)マウスを用いて、オステオポンチンが病態や臓器によって異なる細胞種で転写活性が上昇することを見出してきた。今回、研究者は、近位尿細管上皮細胞にストレスが加わった時に上昇する蛋白としてのオステオポンチンに着目した。ヒトでは急性腎障害に伴い血中オステオポンチンが上昇すると予後不良因子となるが、マウスを用いた実験により虚血再灌流障害を受けた腎臓では、オステオポンチンの転写活性が、近位尿細管上皮細胞で亢進することを見出した。また、虚血再灌流障害だけでなく片側尿細管結紮モデル、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病性腎症モデルでも近位尿細管上皮細胞におけるOPNの転写活性が亢進したが、一方で、高脂肪食負荷肥満モデルではオステオポンチンの転写活性上昇効果は弱かった。以上より、オステオポンチンは虚血再灌流障害、高血糖時の腎臓のストレスマーカーとして考えられた。Spp1-EGFP- KIマウスの腎臓から近位尿細管上皮細胞を高濃度のグルコースの存在下で培養するとオステオポンチンの転写活性が上昇し、近位尿細管上皮細胞は、高血糖状態に対して感受性が高く、非常に強いストレスを受けていることが分かった。高血糖曝露におけるオステオポンチンの転写活性亢進は、近位尿細管上皮細胞におけるmyoinositol oxygenaseの過剰発現がおこり、これによって解糖経路の側副経路であるmyoinositol　pathway が活性化、ミトコンドリアのfragmentation と脱分極が惹起され、結果として腎臓の炎症・線維化が惹起されることが示唆された。さらに、本研究の過程で、OPNは腎臓だけではなく肺の炎症・線維化の増悪機序にも線維芽細胞の活性化や炎症細胞の浸潤促進という機序で重要や役割を果たすことを見出した。

研究人员发现，使用SPP1-EGFP-knock（Ki）小鼠中的病理和器官，在不同细胞类型的转录活性中骨桥蛋白的转录活性增加。现在，研究人员专注于骨桥蛋白，这种蛋白质会在应力施加到近端管状上皮细胞上时提高蛋白质。在人类中，由于急性肾脏损伤而导致的血液骨桥蛋白升高成为预后不良的因素，但是已经发现，使用小鼠的实验，骨桥蛋白的转录活性在近端肾小管上皮细胞中增加了缺血再灌注损伤的肾脏。此外，不仅缺血 - 再灌注损伤，还可以单侧管状连接模型和链蛋白酶诱导的糖尿病性肾病模型增强了OPN在近端肾小管上皮细胞中的转录活性，在高脂肪饮食饮食中的肥胖性模型中，在高脂肪饮食中的转录模型较弱。基于上述，骨桥蛋白被认为是缺血 - 再灌注损伤和高血糖期间肾脏的应力标记。已经发现，来自SPP1-EGFP-KI小鼠肾脏的近端管状上皮细胞增加了骨桥蛋白的转录活性，并且近端管状上皮细胞对高血糖状态高度敏感，并受到极其强烈的胁迫。有人提出，在高血糖暴露期间骨桥蛋白的转录活性增加会导致肌脱糖醇氧酶过度表达在近端肾小管上皮细胞中，从而激活了肌肌醇途径，这是一种激活了糖液途径的综合型和depliquipation indecriality suffiratiation interlipation and suffirciation indecriality。此外，在本研究过程中，我们发现OPN在成纤维细胞激活的机制和促进炎症细胞的侵袭中起着重要作用，不仅是肾脏，而且还具有肺部炎症和纤维化的机制。