近位尿細管上皮細胞の代謝リプログラミングを標的とした心腎連関の病態解明

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研究者は、Spp1-EGFP-knock in (KI)マウスを用いて、オステオポンチンが病態や臓器によって異なる細胞種で転写活性が上昇することを見出してきた。今回、研究者は、近位尿細管上皮細胞にストレスが加わった時に上昇する蛋白としてのオステオポンチンに着目した。ヒトでは急性腎障害に伴い血中オステオポンチンが上昇すると予後不良因子となるが、マウスを用いた実験により虚血再灌流障害を受けた腎臓では、オステオポンチンの転写活性が、近位尿細管上皮細胞で亢進することを見出した。また、虚血再灌流障害だけでなく片側尿細管結紮モデル、ストレプトゾトシン誘発性糖尿病性腎症モデルでも近位尿細管上皮細胞におけるOPNの転写活性が亢進したが、一方で、高脂肪食負荷肥満モデルではオステオポンチンの転写活性上昇効果は弱かった。以上より、オステオポンチンは虚血再灌流障害、高血糖時の腎臓のストレスマーカーとして考えられた。Spp1-EGFP- KIマウスの腎臓から近位尿細管上皮細胞を高濃度のグルコースの存在下で培養するとオステオポンチンの転写活性が上昇し、近位尿細管上皮細胞は、高血糖状態に対して感受性が高く、非常に強いストレスを受けていることが分かった。高血糖曝露におけるオステオポンチンの転写活性亢進は、近位尿細管上皮細胞におけるmyoinositol oxygenaseの過剰発現がおこり、これによって解糖経路の側副経路であるmyoinositol　pathway が活性化、ミトコンドリアのfragmentation と脱分極が惹起され、結果として腎臓の炎症・線維化が惹起されることが示唆された。さらに、本研究の過程で、OPNは腎臓だけではなく肺の炎症・線維化の増悪機序にも線維芽細胞の活性化や炎症細胞の浸潤促進という機序で重要や役割を果たすことを見出した。