ポドサイト障害抑制因子の探索と慢性腎臓病治療薬開発の試み

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腎臓の糸球体を構成する細胞の一つである腎糸球体足細胞（ポドサイト）は、血清蛋白の最終濾過障壁であり、ポドサイトの障害は蛋白尿の増加、ひいては慢性腎臓病（CKD）の進行に繋がる。本研究では、ポドサイト障害に対して保護的に働く分子であるNotch2のシグナル伝達経路にターゲットを絞り、ポドサイト特異的な障害抑制因子を明らかにし、他の臓器に影響が少ないCKD進行抑制薬の創出を目指す。１）ポドサイト障害におけるNotch2活性化シグナルの役割を解明する２）ポドサイトにおけるNotch2活性化シグナル伝達経路の下流因子を解明する３）ポドサイト特異的な障害抑制因子にターゲットを絞り、CKDの進行を抑制する新規治療薬を創出するマイクロアレイによりポドサイトにおけるNotch2活性化シグナルの下流因子としてSub-Xを特定した。培養ポドサイトに細胞死を誘導するアドリアマイシン（ADR）モデルにて、Sub-Xにポドサイトのアポトーシス抑制効果があることを確認した。ポドサイトにおいてSub-Xを過剰発現したところADRによるアポトーシスを抑制することを確認し、Sub-Xをノックアウト（KO）したポドサイトではADRによる細胞死が促進されることも確認した。次に、ADR腎症モデルをSub-X KOマウスを導入しその腎保護効果を確認した。培養細胞と動物実験の相反する結果が得られた原因として免疫系細胞の関与を疑い、野生型、Sub-X KOマウスのADR腎症モデルに骨髄移植をすることで免疫系細胞に対するSub-Xの効果を確認したところ、マクロファージのM1、M2の極性にSub-Xが関与していることを確認した。Sub-XがマクロファージをM2からM1に誘導し炎症を惹起する効果が、ポドサイトにおける腎保護効果を凌駕するため、Sub-X KOマウスで腎障害が軽減されていたと想定された。