ポドサイト障害抑制因子の探索と慢性腎臓病治療薬開発の試み

寻找足细胞疾病抑制剂并尝试开发治疗慢性肾病的药物

• 批准号: 21K16158
• 负责人: 辰元 為仁
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16158/
• 关键词: 慢性腎臓病; ポドサイト

腎臓の糸球体を構成する細胞の一つである腎糸球体足細胞（ポドサイト）は、血清蛋白の最終濾過障壁であり、ポドサイトの障害は蛋白尿の増加、ひいては慢性腎臓病（CKD）の進行に繋がる。本研究では、ポドサイト障害に対して保護的に働く分子であるNotch2のシグナル伝達経路にターゲットを絞り、ポドサイト特異的な障害抑制因子を明らかにし、他の臓器に影響が少ないCKD進行抑制薬の創出を目指す。１）ポドサイト障害におけるNotch2活性化シグナルの役割を解明する２）ポドサイトにおけるNotch2活性化シグナル伝達経路の下流因子を解明する３）ポドサイト特異的な障害抑制因子にターゲットを絞り、CKDの進行を抑制する新規治療薬を創出するマイクロアレイによりポドサイトにおけるNotch2活性化シグナルの下流因子としてSub-Xを特定した。培養ポドサイトに細胞死を誘導するアドリアマイシン（ADR）モデルにて、Sub-Xにポドサイトのアポトーシス抑制効果があることを確認した。ポドサイトにおいてSub-Xを過剰発現したところADRによるアポトーシスを抑制することを確認し、Sub-Xをノックアウト（KO）したポドサイトではADRによる細胞死が促進されることも確認した。次に、ADR腎症モデルをSub-X KOマウスを導入しその腎保護効果を確認した。培養細胞と動物実験の相反する結果が得られた原因として免疫系細胞の関与を疑い、野生型、Sub-X KOマウスのADR腎症モデルに骨髄移植をすることで免疫系細胞に対するSub-Xの効果を確認したところ、マクロファージのM1、M2の極性にSub-Xが関与していることを確認した。Sub-XがマクロファージをM2からM1に誘導し炎症を惹起する効果が、ポドサイトにおける腎保護効果を凌駕するため、Sub-X KOマウスで腎障害が軽減されていたと想定された。

The renal spheroid constitutes the final filtration of the podocytes (podocytes) of the renal spheroid and serum protein. Barrier barrier, barrier barrier, proteinuria increase, and chronic renal disease (CKD) progression. In this study, the に働くmolecule protected by では, ポドサイトbarrier and に対して was used.り, ポドサイト's specific barrier inhibitory factor を明らかにし, and its の燓器に influence が小ないCKD to suppress the creation of をocular finger. 1) ポドサイトBarrier Notch2 Activation シグナルの䂒解明する 2) ポドサイトにおけるNotch2 Activation シグナル伝达経路のDownstream Factor を Explain する３) ポドサイトSpecific な Barrier Inhibitor factors, CKD's progress, inhibitory factors, new rules for treatment, and creation of new treatments. Notch2 activated downstream factor Sub-X specific. Cultured ポドサイトにCell death induction するアドリアマイシン (ADR) モデルにて, Sub-X にポドサイトのアポトーシス suppression effect があることをconfirmation した.ポドサイトにおいいてSub-Xを剰発appears したところADRによるアポトーシスを suppresses することをconfirmし, Sub-Xをノックアウト(KO)したポドサイトではADRによる Cell Deathが PromotionされることもConfirmationした. Sub-X, ADR nephropathy モデルをSub-X KO マウスを introduction しそのrenal protective effect をconfirmed した. Cultured cells and animals have the opposite result and the reason is that the immune system cells are related to each other, wild type, Sub-X KO's ADR nephropathy モデルにbone marrow transplantation をすることでimmune system cells に対するSub-X's effect is not confirmed Confirm the polarity of M1, M2, Sub-X and the confirmation of していることを. Sub-XがマクロファージをM2からM1にinduced inflammationをcausesするeffectが、ポドサイトにおけるkidney protective effectをoverridesするため、Sub-X KOマウスでkidney disorderが軽reduceされていたと思定された.