リソソームプロテアーゼのポドサイトにおける役割と慢性腎臓病の進展メカニズムの解明

阐明溶酶体蛋白酶在足细胞中的作用和慢性肾病进展的机制

• 批准号: 14J12268
• 负责人: 野中 香苗
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-25 至 2016-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14J12268/
• 关键词: ポドサイト; カテプシンD; カテプシンL; 糸球体硬化; オートファジー

◎カテプシンL（CL）とポドサイト障害CLは重要なポドサイト関連タンパクの分解に関与しており、腎障害時にCLの発現が亢進し、それらのタンパクを過剰分解することで、ポドサイト障害を増悪させることが報告されている。昨年度までの研究で、CLノックアウトマウスに糸球体硬化モデルであるアドリアマイシンを投与すると、前述の基質の分解が抑制され、野生型と比し、糸球体硬化が有意に少ないことが明らかとなっていた。本年度、CLの新たな基質（Protein X）が腎障害時に過剰分解され、スリット膜が崩壊し、ポドサイトがアポトーシスに至ることが明らかとなった。◎カテプシンD（CD）とポドサイト障害昨年度までの研究でポドサイト特異的CDノックアウトマウスは生後5ヵ月でタンパク尿が出現、加齢と共に糸球体硬化が進行し、生存期間は野生型に比し短いことが明らかとなっていた。さらに、CD欠損がポドサイト障害をもたらす機序として、①オートファジー・リソソーム経路が停滞しアポトーシスに至ること、②CDの基質であるATP合成酵素サブユニットCがリソソーム内へ蓄積し、神経細胞と同様の細胞障害をもたらすことも示された。本年度の研究で、スリット膜を構成するポドシンとネフリンがCDの基質であることが新たに明らかとなった。ポドサイト特異的CDノックアウトマウスでは、ポドシン・ネフリンがスリット膜から細胞質に局在変化し、蓄積していた。さらに、ヒト腎生検組織でCD発現の変化を検討した結果、腎予後良好な微小変化群では糸球体内のCDの発現が亢進し、腎予後不良な巣状分節性糸球体硬化症では発現が低下していた。本研究により、ポドサイトの恒常性にCDが重要な役割を果たしていることが初めて明らかとなった。さらに糸球体におけるCDの発現がヒト慢性腎臓病の病態と関連している可能性も示された。

◎カテプシンL (CL) とポドサイト CL は IMPORTANT なポドサイトassociated タンパクのdegradation に关与しており、Kidney damage にCL's の発appears to become hyperactive, and CL's それらのタンパクをpassing cleavage decomposes することで, ポドサイト hinder を Increase 悗させることが report されている. Yesterday's research on CL's ノックアウトマウスに獸sphere hardening モデルであるアドリアマイシンをinvested in すると, the aforementioned matrix decomposition is inhibited, the wild type is better than the other, and the spheroid hardening is less intentional and less obvious. This year, CL's new matrix (Protein X) In case of kidney failure, the membrane will break down and the membrane will collapse.ポドサイトがアポトーシスに to ることが明らかとなった. ◎カテプシンD (CD) とポドサイトobstacle last year's までの research でポドサイトSpecial CD ノックアウトマウスは 5ヵThe appearance of moon and urine, the hardening of spheres and the progress of hardening of the spheres are progressing, and the survival period is shorter than that of the wild type. It is clear and clear.さらに、CD defective がポドサイトobstacle をもたらす machine sequence として、①オートファジー・リソソーム経路がしアポトーシスに to ること, ②CD matrix ATP synthesis enzyme サブユニットCがリソソームへAccumulation し, 神経 Cells と同様の Cell Barrier をもたらすこともshows された. This year's research is based on the composition of the するポドシンとネフリンがCD matrix であることが新たに明らかとなった.ポドサイトSpecial CDノックアウトマウスでは、ポドシン・ネThe フリンがスリットmembrane からcytoplasm に is in the change し, the accumulation していた.さらに、ヒトkidney tissue でCD 発appears の変化を検検した results, good なmicro-modification group では糸球 after kidney transplantation The symptoms of CD in the body are high, and the symptoms of segmental globus sclerosis are low after kidney failure. This study is based on the importance of the constancy of により and ポドサイトのCD.さらに獸spherical におけるCDの発 appear がヒトchronic renal disease のmorbidity とrelated しているpossibility もshow された.

项目成果

カテプシンDのポドサイトにおける役割と慢性腎臓病の進展メカニズムの解明

阐明组织蛋白酶 D 在足细胞中的作用以及慢性肾病进展的机制

• 发表时间: 2015
• 作者: 野中 香苗;乳原 善文;諏訪部 達也;住田 圭一;平松 里佳子;長谷川 詠子;豊原 敬文;広浜 大五郎;山内 真之;山内 淳司;早見 典子;冨永 直人;星野 純一;澤 直樹;竹本 文美;黒田 陽子;大橋 健一;高市 憲明;橋口 明典;湯村 和子;山本香苗，淺沼克彦，小池正人，高木美幸，Oliva Trejo JA，関卓人，日高輝夫，市村浩一郎，坂井建雄，上野隆，内山安男，富野康日己;野中香苗，淺沼克彦，小池正人，上野隆，内山安男，富野康日己
• 通讯作者: 野中香苗，淺沼克彦，小池正人，上野隆，内山安男，富野康日己

糸球体ポドサイトの機能と疾患

肾小球足细胞功能和疾病

• 发表时间: 2016
• 期刊: 実験医学34巻8号
• 作者: Yamamoto-Nonaka K;Koike M;Asanuma K;Takagi-Akiba M;Oliva Trejo JA;Seki T; Hidaka T;Ichimura K;Sakai T;Tada N;Ueno T;Uchiyama Y;Tomino Y.;淺沼克彦，山本香苗
• 通讯作者: 淺沼克彦，山本香苗

ポドサイトのオートファジー

足细胞自噬

• 发表时间: 2015
• 期刊: 腎と透析
• 作者: 野中 香苗;淺沼 克彦
• 通讯作者: 淺沼 克彦

Significance of urinary full-length megalin in patients with IgA nephropathy.

• DOI: 10.1371/journal.pone.0114400
• 发表时间: 2014
• 期刊: PloS one
• 影响因子: 3.7
• 作者: Seki T;Asanuma K;Asao R;Nonaka K;Sasaki Y;Oliva Trejo JA;Kurosawa H;Hirayama Y;Horikoshi S;Tomino Y;Saito A
• 通讯作者: Saito A

Cathepsin D in Podocytes Is Important in the Pathogenesis of Proteinuria and CKD.

• DOI: 10.1681/asn.2015040366
• 发表时间: 2016-01
• 期刊: Journal of the American Society of Nephrology : JASN
• 作者: Kanae Yamamoto-Nonaka;M. Koike;K. Asanuma;M. Takagi;Juan Alejandro Oliva Trejo;Takuto Seki;Teruo Hidaka-Teruo