Identification of a novel drug resistance mechanism in melanoma cells

黑色素瘤细胞中新型耐药机制的鉴定

• 批准号: 21K16213
• 负责人: 大平 崇人
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tottori University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16213/
• 关键词: メラノーマ; 薬剤耐性; がん抑制遺伝子; がん遺伝子

これまで研究実施者はPITX1が、SOX9の発現上昇を介してメラノーマのがんドライバー遺伝子として知られているSOX10の発現を顕著に抑制し、抗腫瘍効果(増殖抑制, 細胞死/アポトーシス)を誘導することを明らかにしてきた。一方、PITX1の発現誘導を作用機序とした抗がん剤の臨床への応用例はなく、研究開発の余地が残されている。本年度は、①in vivoにおけるPITX1/SOX9経路の抗がん効果の検討と②PITX1発現誘導低分子化合物の同定について研究を実施した。①について、ヌードマウスの皮下にPITX1を発現誘導したA2058細胞とコントロールのA2058細胞を移植し、約1か月間経過観察を行い、腫瘍細胞の増殖率を解析した。その結果、コントロール群に比べてPITX1発現誘導群において、優位に腫瘍体積が減少することが示された。②について、キナーゼ阻害薬として効果をもつソラフィニブおよびレゴラフェニブはPITX1発現を誘導する薬剤として報告されており、ソラフィニブおよびレゴラフェニブによるPITX1-SOX10経路の惹起が、メラノーマにおける新規抗がん剤として抗腫瘍効果を発揮するか否かを検討した。その結果、メラノーマ細胞株A2058およびSKMEL28を用いてソラフェニブおよびレゴラフェニブ10μMで48時間処理すると細胞死が誘導された。加えて、PITX1-SOX10経路への関連性を検討するために薬剤処理15時間後の細胞からタンパクを回収し、PITX1およびSOX10の発現動態を解析した。その結果, PITX1の発現上昇に伴って、SOX10の発現低下が誘導されていることを確認した。

The authors of this study found that SOX10 expression was inhibited and anti-tumor effects (growth inhibition, cell death/apoptosis) were induced by the increase in the expression of PITX1 and SOX9. The mechanism of PITX1 expression induction and the clinical application of anti-PITX1 are discussed in this paper. This year,(1) in vivo investigation of PITX1/SOX9 pathway anti-inflammatory effects and (2) in vivo investigation of PITX1 discovery induced low molecular weight compounds were carried out.① In the middle of the day, PITX1 was induced in the subcutaneous tissue of the tumor. A2058 cells and Kontaro A2058 cells were transplanted. During about one month of observation, the proliferation rate of tumor cells was analyzed. As a result, the number of cells was reduced compared with the number of cells detected by PITX1. (2) The PITX1-SOX10 circuit is initiated and the new anti-tumor agent is detected. The cell lines A2058 and SKMEL28 were treated with 10μM for 48 hours. The correlation between PITX1-SOX10 and PITX1-SOX10 was analyzed. The occurrence dynamics of PITX1-SOX10 were analyzed. As a result, it was confirmed that PITX1 increased and SOX10 decreased.

项目成果

鳥取大学 医学部 染色体医工学分野 HP

鸟取大学医学院染色体医学工学系 HP

鳥取大学 医学部 染色体医工学講座 HP

鸟取大学医学部染色体医学工学系 HP