変異型CALR蛋白質の切断による骨髄増殖性腫瘍発症の抑止

骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)は、骨髄中の造血幹細胞に体細胞変異が生じ、細胞が腫瘍化することにより発症する造血器腫瘍である。MPNの予後は概ね良好であるが、予後不良の骨髄線維症を発症する患者や急性白血病に転化する患者が存在する。しかし、これらの病型移行の予測は極めて困難である上に、MPNの根治は治療関連死のリスクのある造血幹細胞移植に限られる。さらに高齢で発症する疾患であることなどから、実際に移植適応となる症例はごく僅かである。このため、MPNの発症メカニズムの解明と、それを標的として根治を目指す治療法の開発が求められている。そこで研究代表者は、MPNに含まれる本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を引き起こすcalreticulin(CALR)変異遺伝子産物に生じる特異的切断の分子基盤とその制御機構を明らかにすることで、変異型CALR蛋白質を標的とする治療戦略の構築に必要な知見を得ることを目的として本研究を実施している。本年度は、昨年度、阻害剤を用いた検討により絞り込まれた、変異型CALRの切断に関与すると考えられるプロテアーゼの発現を、RNA干渉法を用いて抑制、あるいはcDNAを過剰発現して、変異型CALRの切断への影響を調べた。その結果、変異型CALRの切断には、複数のプロテアーゼをコードする遺伝子が関与することが明らかになった。

骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)は、骨髄中の造血幹細胞に体細胞変異が生じ、細胞が腫瘍化することにより発症する造血器腫瘍である。MPNの予後は概ね良好であるが、予後不良の骨髄線維症を発症する患者や急性白血病に転化する患者が存在する。しかし、これらの病型移行の予測は極めて困難である上に、MPNの根治は治療関連死のリスクのある造血幹細胞移植に限られる。さらに高齢で発症する疾患であることなどから、実際に移植適応となる症例はごく僅かである。このため、MPNの発症メカニズムの解明と、それを標的として根治を目指す治療法の開発が求められている。そこで研究代表者は、MPNに含まれる本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を引き起こすcalreticulin(CALR)変異遺伝子産物に生じる特異的切断の分子基盤とその制御機構を明らかにすることで、変異型CALR蛋白質を標的とする治療戦略の構築に必要な知見を得ることを目的として本研究を実施している。本年度は、昨年度、阻害剤を用いた検討により絞り込まれた、変異型CALRの切断に関与すると考えられるプロテアーゼの発現を、RNA干渉法を用いて抑制、あるいはcDNAを過剰発現して、変異型CALRの切断への影響を調べた。その結果、変異型CALRの切断には、複数のプロテアーゼをコードする遺伝子が関与することが明らかになった。