変異型CALR蛋白質の切断による骨髄増殖性腫瘍発症の抑止

通过切割突变 CALR 蛋白抑制骨髓增殖性肿瘤的发展

• 批准号: 21K16250
• 负责人: 木原 慶彦
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Juntendo University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16250/
• 关键词: 骨髄増殖性腫瘍; カルレティキュリン; トロンボポエチン受容体; 分子シャペロン; プロテアーゼ; calreticulin; thrombopoietin receptor; 造血器腫瘍; 細胞内蓄積; 蛋白質の切断

骨髄増殖性腫瘍(myeloproliferative neoplasms: MPN)は、骨髄中の造血幹細胞に体細胞変異が生じ、細胞が腫瘍化することにより発症する造血器腫瘍である。MPNの予後は概ね良好であるが、予後不良の骨髄線維症を発症する患者や急性白血病に転化する患者が存在する。しかし、これらの病型移行の予測は極めて困難である上に、MPNの根治は治療関連死のリスクのある造血幹細胞移植に限られる。さらに高齢で発症する疾患であることなどから、実際に移植適応となる症例はごく僅かである。このため、MPNの発症メカニズムの解明と、それを標的として根治を目指す治療法の開発が求められている。そこで研究代表者は、MPNに含まれる本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を引き起こすcalreticulin(CALR)変異遺伝子産物に生じる特異的切断の分子基盤とその制御機構を明らかにすることで、変異型CALR蛋白質を標的とする治療戦略の構築に必要な知見を得ることを目的として本研究を実施している。本年度は、昨年度、阻害剤を用いた検討により絞り込まれた、変異型CALRの切断に関与すると考えられるプロテアーゼの発現を、RNA干渉法を用いて抑制、あるいはcDNAを過剰発現して、変異型CALRの切断への影響を調べた。その結果、変異型CALRの切断には、複数のプロテアーゼをコードする遺伝子が関与することが明らかになった。

Myeloproliferative neoplasias (MPN) are hematopoietic stem cells in bone marrow that are differentiated from somatic cells and developed into tumors. MPN has a good prognosis, a poor prognosis, and acute leukemia. The prediction of disease progression is extremely difficult, and the treatment of MPN is related to death. The disease of high altitude is very serious, and the disease of transplantation is very serious The development of MPN is the key to cure the disease. This study was carried out on behalf of the authors of the study on the development of specific molecular substrates for the production of endogenous thrombocytosis and idiopathic skeletal disorders. This year, the use of inhibitors in the detection of DNA, the detection of DNA. As a result, the CALR has been cut off and the number of cases has been reduced.

项目成果

Elucidation of the molecular mechanism for the cleavage of mutant calreticulin

阐明突变型钙网蛋白裂解的分子机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Yoshikawa S;Araki M;Lihara Y;Masubuchi M;Yang Y;Morishita S;Imai M;Ydahiro Y;Ando M;Komatsu N
• 通讯作者: Komatsu N

Quantitative measurement of mutant calreticulin in specimens of myeloproliferative neoplasm patients

骨髓增生性肿瘤患者标本中突变型钙网蛋白的定量测定

• 发表时间: 2021
• 作者: Ogata S;Araki M;Kihara Y;Okuda M;Morishita S;Imai M;Masubuchi N;Mori Y;Yang Y;Yoshikawa S;Ochiai T;Shirane S;Edahiro Y;Ando J;Komatsu N
• 通讯作者: Komatsu N