脂肪組織におけるマクロファージを介したGIP受容体シグナルの役割の解明

消化管ホルモンとして知られるGastric inhibitory polypeptide(GIP)受容体は複数のゲノムワイド関連研究(GWAS)で肥満との関係が指摘されている。GIPの受容体は、多くの臓器・組織に発現しており、脂肪組織の中では脂肪細胞に発現し脂肪組織に高発現している。これまでに、GIP受容体欠損マウスの高脂肪食に対する肥満耐性が知られており、脂肪細胞のGIP受容体シグナルによる中性脂肪の取り込み作用によって説明されていた。今回我々は、脂肪細胞に加え、マクロファージにGIP受容体が高発現していることを見出しており、GIP受容体発現低下により生じる脂肪組織の変化やマクロファージを介したGIP受容体シグナルの解明は肥満への核心的な理解につながるものと考え研究を進めている。これまでに、GIP受容体欠損マウスの骨髄を野生型マウスに移植することにより、脂肪組織のマクロファージをGIP受容体欠損マクロファージに置換するモデルを用いて検討を重ねている。GIP受容体欠損マウスの骨髄を野生型マウスに移植した群(KO→WT)、野生型マウスの骨髄を野生型マウスに移植した群(WT→WT)をそれぞれ移植後8週経過したところから高脂肪食とし、体重推移・耐糖能を評価した。高脂肪食開始前の耐糖能は両群で差はなかった。高脂肪食負荷後の耐糖能は有意差を認めなかったもののKO→WT群においてインスリン感受性・血糖など耐糖能において良い傾向を認めた。また高脂肪食負荷後の体重増加はKO→WTマウス群において有意に抑えられており、興味深い結果と考えている。

消化管ホルモンとして知られるGastric inhibitory polypeptide(GIP)受容体は複数のゲノムワイド関連研究(GWAS)で肥満との関係が指摘されている。GIPの受容体は、多くの臓器・組織に発現しており、脂肪組織の中では脂肪細胞に発現し脂肪組織に高発現している。これまでに、GIP受容体欠損マウスの高脂肪食に対する肥満耐性が知られており、脂肪細胞のGIP受容体シグナルによる中性脂肪の取り込み作用によって説明されていた。今回我々は、脂肪細胞に加え、マクロファージにGIP受容体が高発現していることを見出しており、GIP受容体発現低下により生じる脂肪組織の変化やマクロファージを介したGIP受容体シグナルの解明は肥満への核心的な理解につながるものと考え研究を進めている。これまでに、GIP受容体欠損マウスの骨髄を野生型マウスに移植することにより、脂肪組織のマクロファージをGIP受容体欠損マクロファージに置換するモデルを用いて検討を重ねている。GIP受容体欠損マウスの骨髄を野生型マウスに移植した群(KO→WT)、野生型マウスの骨髄を野生型マウスに移植した群(WT→WT)をそれぞれ移植後8週経過したところから高脂肪食とし、体重推移・耐糖能を評価した。高脂肪食開始前の耐糖能は両群で差はなかった。高脂肪食負荷後の耐糖能は有意差を認めなかったもののKO→WT群においてインスリン感受性・血糖など耐糖能において良い傾向を認めた。また高脂肪食負荷後の体重増加はKO→WTマウス群において有意に抑えられており、興味深い結果と考えている。