妊娠時高中性脂肪血症のマウスモデル確立とin vivo分子機構解明

妊娠期高甘油三酯血症小鼠模型的建立及体内分子机制的阐明

• 批准号: 21K16364
• 负责人: 田中 督記
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16364/
• 关键词: 高中性脂肪血症; 妊娠合併症; apoA-V; 治療法開発; 動物モデル; アポリポ蛋白

野生型およびapoA-V欠損マウス、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて妊娠中の脂質代謝変化を解析した。野生型マウスでは妊娠末期において中性脂肪（TG）上昇がみられ、出産とともにTGの上昇は解消された。apoA-V欠損マウスではこのTG上昇が著しくヒトにおける妊娠時重度高TG血症を再現していると考えられた。apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスでは妊娠末期のTG上昇が軽減されていた。HPLCによるリポ蛋白動態解析では妊娠末期のTG上昇は大型のリポ蛋白(CM～大型VLDL)の上昇に由来していることがわかった。妊娠末期マウスの肝臓・脂肪のmRNA発現解析を行った。TG推移を説明しうる因子として肝臓・褐色脂肪組織においていくつかの遺伝子が候補にあがった。apoA-V欠損マウスの妊娠末期の脂質変化メカニズムを解析するためにヘパリン投与、無脂肪食投与を行った。ヘパリン投与により肝性リパーゼ・リポ蛋白リパーゼはそれぞれ上昇をしたが妊娠・非妊娠における差は明らかではなかった。無脂肪食投与試験では妊娠末期のTG上昇は部分的に改善したが、非妊娠マウスに比べるとTGは高値であった。以上よりapoA-V欠損マウスはヒト妊娠時高TG血症モデルマウスとして有用であり、そのTG上昇メカニズムとしてはリポ蛋白リパーゼによる中性脂肪分解よりはCM・VLDLの分泌に由来すること、特にVLDLに関してはSREBP-1c-大型VLDL経路が関与している可能性が示唆された。

Wild-type apoA-V deficiency, apoA-V;SREBP-1c deficiency, lipid metabolism in pregnancy The wild type has a high level of TG. ApoA-V deficiency is caused by elevated TG levels during pregnancy. apoA-V;SREBP-1c is not damaged, and TG increases in the third trimester of pregnancy. HPLC analysis of TG and large VLDL in late pregnancy Analysis of mRNA expression in liver and fat at the end of pregnancy TG Description Factor Brown Subcutaneous Fat Candidate ApoA-V deficiency in the late pregnancy lipid profile analysis, and fat free diet The difference between pregnancy and non-pregnancy No fat diet and trial, TG rise in late pregnancy, TG rise in non-pregnancy The above-mentioned apoA-V deficiency may be useful for high TG levels during pregnancy, and the increase in TG may be related to the breakdown of neutral fat due to the release of lipoproteins and the secretion of CM·VLDL. This raises the possibility that VLDL in particular may be related to the SREBP-1c-large VLDL pathway.