膵β細胞におけるユビキチン様修飾因子UFM1の役割の解析

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我々は、2型糖尿病の発症・進展を規定する膵β細胞機能不全に着目し、これまで研究を続けてきた。インスリン抵抗性は2型糖尿病の発症のトリガーとなる重要な病態であり、その増大は膵β細胞のインスリン合成を顕著に増加させることにより、ミスフォールドされたインスリン分子による小胞体 (ER) ストレスを惹起する。したがって、ERストレスに対して適切な応答を欠く場合には膵β細胞の恒常性が障害され、その機能不全により個体レベルでは糖尿病の発症に至ることが想定される。ユビキチン様修飾因子 UFM1 によるタンパク翻訳後修飾であるUFMylationは、ER ストレス応答やオートファジーと関係することが近年注目されている一方で、その生理的意義は未解明な点が多い。UFMylationはERストレス応答の制御に関与することが報告されており、膵β細胞の機能維持においても重要な役割を果たすことが想定されるが、この機構と糖代謝恒常性との関連を示した報告はほとんどなかった。我々が糖尿病モデルマウスの膵島を用いて検討を行ったところ、糖尿病状態では膵島内タンパクのUFM化が増加することが明らかになった。そのため、本研究では主に膵β細胞特異的UFM1 ノックアウト (UFM1-βKO) マウスを用いた解析により、膵β細胞においてUFMylaitonが担う役割を解明することを目的とした。これまでに、タモキシフェン投与によって膵β細胞特異的にUFM1を欠損するUFM1-βKOマウスを作製し、このマウスは経時的に耐糖能が増悪することを明らかにしてきた。膵臓の組織学的検討を行ったところ、UFM1-βKOマウスでは膵β細胞容積が減少しTUNEL陽性細胞が増加しており、一方でグルカゴン陽性細胞の増加を認めた。また、電子顕微鏡による観察では小胞体の形態異常が見られた。