Defining mechanisms and function of protein UFMylation

定义蛋白质 UFMylation 的机制和功能

基本信息

  • 批准号:
    BB/T008172/1
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 83.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    英国
  • 项目类别:
    Research Grant
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    英国
  • 起止时间:
    2020 至 无数据
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Maintaining a functional proteome is essential for cellular and organismal homeostasis. Posttranslational modification of proteins with ubiquitin and ubiquitin-like-modifiers (UBLs) serves as a signal involved in many cellular processes. One key role is to ensure that aberrant proteins are detected and cleared in a timely manner to prevent accumulation of misfolded proteins, thereby maintaining protein homeostasis. Failure to clear misfolded proteins results in the accumulation of toxic protein aggregates, which is characteristic of neurodegenerative disorders such as Alzheimer's and Huntington's disease. Moreover, ubiquitin and UBLs have key functions in regulating diverse cellular processes ranging from regulation of DNA damage response and cellular stress to immune signalling. UFM1 is a UBL that adopts a beta-grasp fold similar to ubiquitin and is expressed ubiquitously in all metazoans. Importantly, UFM1 can be covalently attached to lysines of proteins by an enzymatic cascade of E1 (UBA5), E2 (UFC1) and E3 (UFL1) enzymes, a process referred to as UFMylation. Being a PTM, UFMylation is reversible and this is mediated by a single enzyme UFSP2 in humans. However, we still find deUFMylating activity in cells lacking UFSP2 suggesting the presence of a hitherto unknown UFM1 protease. While ubiquitously expressed in several tissues, we find that UFM1 is upregulated upon B lymphocyte activation at the stage when B cells are poised to secrete soluble immunoglobulin, suggesting roles for UFMylation in the secretory pathway. UFMylation pathway components are essential for brain development and hematopoiesis in mice as genetic ablation of any component of the pathway results in embryonic lethality. Further, mutations in the UFMylation pathway are linked to a range of human diseases, making it important to understand this posttranslational modification in greater detail. However, we have a poor understanding of the mechanisms by which UFM1 is ligated onto substrates, the identity of the cellular proteins modified with UFM1 and how this modification is regulated. Here, we suggest that UFM1 may have far broader implications in cell biology than is currently appreciated. The main aims of our proposal are therefore to understand at the molecular level how UFM1 is ligated onto substrates and define the different cellular proteins modified with UFM1. We also aim to discover the identity of the enigmatic UFM1 protease in cells and characterize its mechanism and function in cells. We anticipate our work to provide important mechanistic insights into UFMylation, which will accelerate research in this emerging area. Our work could lead to greater understanding of how UFM1 regulates biogenesis and quality control of secretory proteins, or even uncover new aspects of cell biology that UFMylation has not been associated with.
维持功能性蛋白质组对于细胞和生物体的稳态是必不可少的。泛素和泛素样修饰物(UBLs)对蛋白质的翻译后修饰是参与许多细胞过程的信号。一个关键作用是确保异常蛋白质被及时检测和清除,以防止错误折叠蛋白质的积累,从而维持蛋白质稳态。不能清除错误折叠的蛋白质导致有毒蛋白质聚集体的积累,这是神经退行性疾病如阿尔茨海默病和亨廷顿病的特征。此外,泛素和UBL在调节多种细胞过程中具有关键功能,从DNA损伤反应和细胞应激到免疫信号传导的调节。UFM 1是一种UBL,其采用与泛素类似的β-抓握折叠,并且在所有后生动物中普遍表达。重要的是,UFM 1可以通过E1(UBA 5),E2(UFC 1)和E3(UFL 1)酶的酶级联反应共价连接到蛋白质的赖氨酸上,这一过程称为UFM化。作为PTM,UFM化是可逆的,并且这在人体中由单一酶UFSP 2介导。然而,我们仍然在缺乏UFSP 2的细胞中发现了去UFM活性,这表明存在迄今为止未知的UFM 1蛋白酶。虽然UFM 1在几种组织中广泛表达,但我们发现,当B细胞准备分泌可溶性免疫球蛋白时,UFM 1在B淋巴细胞活化后上调,表明UFM化在分泌途径中的作用。UFM化途径组分对于小鼠的脑发育和造血是必需的,因为该途径的任何组分的遗传消融导致胚胎致死。此外,UFM化途径中的突变与一系列人类疾病有关,因此更详细地了解这种翻译后修饰非常重要。然而,我们对UFM 1连接到底物上的机制、UFM 1修饰的细胞蛋白的身份以及这种修饰是如何调节的了解甚少。在这里,我们认为UFM 1在细胞生物学中的意义可能比目前所认识的要广泛得多。因此,我们建议的主要目的是在分子水平上了解UFM 1是如何连接到底物上的,并定义不同的细胞蛋白质修饰UFM 1。我们还旨在发现细胞中神秘的UFM 1蛋白酶的身份,并表征其在细胞中的机制和功能。我们预计我们的工作将为UFM化提供重要的机制见解,这将加速这一新兴领域的研究。我们的工作可能会导致更好地了解UFM 1如何调节分泌蛋白的生物发生和质量控制,甚至发现UFMylation与细胞生物学无关的新方面。

项目成果

期刊论文数量(8)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Human UFSP1 is an active protease that regulates UFM1 maturation and UFMylation
  • DOI:
    10.1101/2022.02.28.482207
  • 发表时间:
    2022-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    David Millrine;Thomas F. M. Cummings;Stephen P. Matthews;J. Peter;H. Magnussen;S. Lange;Thomas J. Macartney;Frederic Lamoliatte;A. Knebel;Y. Kulathu
  • 通讯作者:
    David Millrine;Thomas F. M. Cummings;Stephen P. Matthews;J. Peter;H. Magnussen;S. Lange;Thomas J. Macartney;Frederic Lamoliatte;A. Knebel;Y. Kulathu
Human UFSP1 is an active protease that regulates UFM1 maturation and UFMylation.
  • DOI:
    10.1016/j.celrep.2022.111168
  • 发表时间:
    2022-08-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    8.8
  • 作者:
    Millrine, David;Cummings, Thomas;Matthews, Stephen P.;Peter, Joshua J.;Magnussen, Helge M.;Lange, Sven M.;Macartney, Thomas;Lamoliatte, Frederic;Knebel, Axel;Kulathu, Yogesh
  • 通讯作者:
    Kulathu, Yogesh
A non-canonical scaffold-type E3 ligase complex mediates protein UFMylation.
  • DOI:
    10.15252/embj.2022111015
  • 发表时间:
    2022-11-02
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
  • 通讯作者:
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

Yogesh Kulathu其他文献

Security measures of a master regulator
主调节器的安全措施
  • DOI:
    10.1038/nature12101
  • 发表时间:
    2013-05-01
  • 期刊:
  • 影响因子:
    48.500
  • 作者:
    Dario R. Alessi;Yogesh Kulathu
  • 通讯作者:
    Yogesh Kulathu
Atypical ubiquitylation — the unexplored world of polyubiquitin beyond Lys48 and Lys63 linkages
非典型泛素化——Lys48 和 Lys63 连接之外的多聚泛素未探索世界
Elucidation of short linear motif-based interactions of the MIT and rhodanese domains of the ubiquitin-specific protease 8
  • DOI:
    10.1186/s13062-025-00638-7
  • 发表时间:
    2025-05-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.900
  • 作者:
    Aimiliani Konstantinou;Julia K. Varga;Alicia Córdova-Pérez;Leandro Simonetti;Lidia Gomez-Lucas;Ora Schueler-Furman;Norman E. Davey;Yogesh Kulathu;Ylva Ivarsson
  • 通讯作者:
    Ylva Ivarsson

Yogesh Kulathu的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('Yogesh Kulathu', 18)}}的其他基金

Towards a molecular understanding of Myddosome organization and regulation of IRAK kinase activity
对 Myddosome 组织和 IRAK 激酶活性调节的分子理解
  • 批准号:
    BB/W007401/1
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
    Research Grant
Regulation of protein degradation and homeostasis by ubiquitylation
通过泛素化调节蛋白质降解和稳态
  • 批准号:
    MC_UU_00018/3
  • 财政年份:
    2018
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
    Intramural

相似国自然基金

Exploring the Intrinsic Mechanisms of CEO Turnover and Market
  • 批准号:
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    万元
  • 项目类别:
    外国学者研究基金
Exploring the Intrinsic Mechanisms of CEO Turnover and Market Reaction: An Explanation Based on Information Asymmetry
  • 批准号:
    W2433169
  • 批准年份:
    2024
  • 资助金额:
    万元
  • 项目类别:
    外国学者研究基金项目
Erk1/2/CREB/BDNF通路在CSF1R相关性白质脑病致病机制中的作用研究
  • 批准号:
    82371255
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
Foxc2介导Syap1/Akt信号通路调控破骨/成骨细胞分化促进颞下颌关节骨关节炎的机制研究
  • 批准号:
    82370979
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
MYRF/SLC7A11调控施万细胞铁死亡在三叉神经痛脱髓鞘病变中的作用和分子机制研究
  • 批准号:
    82370981
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
Idh3a作为线粒体代谢—表观遗传检查点调控产热脂肪功能的机制研究
  • 批准号:
    82370851
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
用于小尺寸管道高分辨成像荧光聚合物点的构建、成像机制及应用研究
  • 批准号:
    82372015
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
小脑浦肯野细胞突触异常在特发性震颤中的作用机制及靶向干预研究
  • 批准号:
    82371248
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    47.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
声致离子电流促进小胶质细胞M2极化阻断再生神经瘢痕退变免疫机制
  • 批准号:
    82371973
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
GREB1突变介导雌激素受体信号通路导致深部浸润型子宫内膜异位症的分子遗传机制研究
  • 批准号:
    82371652
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    45.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Defining the mechanisms by which mutations in DNAJC7 increase susceptibility to ALS/FTD
确定 DNAJC7 突变增加 ALS/FTD 易感性的机制
  • 批准号:
    10679697
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Full Project 1: Defining Mechanisms of MICAL-dependent Pancreatic Cancer Cell Migration
完整项目 1:MICAL 依赖性胰腺癌细胞迁移的定义机制
  • 批准号:
    10762273
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Defining mechanisms of metabolic-epigenetic crosstalk that drive glioma initiation
定义驱动神经胶质瘤发生的代谢-表观遗传串扰机制
  • 批准号:
    10581192
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Defining the Mechanisms by Which Mutations in DNAJC7 Increase Susceptibility to ALS/FTD
确定 DNAJC7 突变增加 ALS/FTD 易感性的机制
  • 批准号:
    10645510
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Project 1: Defining Mechanisms of MICAL-dependent Pancreatic Cancer Cell Migration
项目 1:定义 MICAL 依赖性胰腺癌细胞迁移机制
  • 批准号:
    10762144
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Defining the architecture and activation mechanisms of SynGAP
定义SynGAP的架构和激活机制
  • 批准号:
    10646985
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
DEFINING RAPTOR-MEDIATED MECHANISMS OF HYPOXIC INJURY
定义猛禽介导的缺氧损伤机制
  • 批准号:
    10732078
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Defining mechanisms to promote antitumor immunity by modulating one-carbon metabolism
定义通过调节一碳代谢促进抗肿瘤免疫的机制
  • 批准号:
    10565099
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
Defining the mechanisms controlling mucus function
定义控制粘液功能的机制
  • 批准号:
    BB/W006456/1
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
    Research Grant
Defining the Circuit, Synaptic, and Molecular Mechanisms Linking Intracellular Ca2+ Release to Learning Using Subcellularly-Targeted Manipulations and Imaging Techniques in Dendrites in Vivo
使用体内树突的亚细胞靶向操作和成像技术定义将细胞内 Ca2 释放与学习联系起来的电路、突触和分子机制
  • 批准号:
    10665009
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 83.75万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了