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IL-2 receptor遺伝子編集が可能にするTreg細胞選択的刺激と免疫寛容

通过 IL-2 受体基因编辑选择性刺激 Treg 细胞和免疫耐受

基本信息

批准号：
21K16409
负责人：
平井敏仁
金额：
$ 3万
依托单位：
Tokyo Women's Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

世界各地で臓器移植に対する制御性T細胞（Treg細胞）療法の臨床試験が開始され、実臨床においてもTreg細胞により拒絶反応が制御できる可能性が示唆されている。しかしながら、併用する免疫抑制レジメンの選択にはまだ議論の余地がある。カルシニューリン阻害剤（CNI）は、臓器移植において最も一般的な免疫抑制剤の一つで、T細胞によるIL-2産生を阻害することにより免疫抑制効果を発揮する。その作用機序から、IL-2に強い依存性を持つTreg細胞にも悪影響を及ぼす可能性がある。我々はこれまで、Treg細胞にIL-2シグナルを選択的に補充する戦略として、互いに特異的に結合するが、対応する野生型とは結合しない直交型IL-2（オルソIL-2）サイトカイン/サイトカイン受容体（R）ペアーを細胞工学技術を用いて開発している。本研究ではこのオルソIL-2により、Treg細胞をCNI障害から回復させることができるかを検証する。Treg細胞をレシピエントマウスから単離し、ex vivoでの増殖させる際にオルソIL-2Rをレトロウイルスを介して遺伝子導入した。骨髄移植と心臓移植を同時に行う混合血キメラモデルマウスに、CNIと、オルソIL-2Rを遺伝子導入されたTreg細胞（オルソTreg）を投与した。CNIはオルソTreg数を減少させたが、オルソIL-2投与により他のT細胞サブセットが刺激されることなく、オルソTreg細胞数のみが増加した。CNI単独治療マウスでは最終的に移植した心臓が拒絶されてしまったが、CNI＋オルソIL-2で治療したマウスはCNI中止後も心臓移植片が生着した。これらのデータから、CNIベースのレジメンであっても、サイトカイン受容体工学を利用することでTreg療法を安定的に実施できることが実証された。

Clinical trials of regulatory T cell (Treg) therapy for organ transplantation around the world have begun, and the possibility of regulatory rejection by Treg cells in clinical settings has been demonstrated. There is room for discussion on the use of immunosuppression. CNI is one of the most common immunosuppressive agents in organ transplantation and inhibits IL-2 production by T cells. The mechanism of action of IL-2 is strongly dependent on Treg cells and the possibility of its influence is unknown. We have developed new technologies for the selection of Treg IL-2 receptors, such as the development of novel, novel, and novel wild-type IL-2 receptors. This study demonstrated that IL-2 and Treg cells were damaged by CNI. Treg cells were cultured in vitro, ex vivo and in vitro. Bone transplantation and heart transplantation were performed simultaneously with the introduction of mixed blood, CNI and IL-2R into Treg cells. CNI decreased the number of good Treg cells and increased the number of good Treg cells when IL-2 was injected into the cells. CNI treatment alone will result in rejection of heart transplant, CNI+ IL-2 treatment will result in heart transplant. The use of Treg therapy in the treatment of patients with acute respiratory syndrome, CNI, and other diseases