Expression and functional analysis of NPC1L1 in gastric cancer

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日々の臨床経験から、化学療法によって腫瘍が縮小した症例であっても、投与回数を重ねることで再度増大し、それ以降は同一のレジメンでは効果を示さない場合が多く、抗癌剤耐性の影響と考えられる。5-Fluorouracil（以下、5-FU）に対しても同様で、5-FUは胃癌の化学療法におけるキードラッグのひとつである。近年の免疫チェックポイント阻害剤の登場で、後方治療の増強効果や、前治療の再投与など5-FUが担う役割は依然として大きい。そのため、5-FU耐性機構を解明し、克服する必要性を感じている。我われは、これまでに胃癌細胞株MKN-45の親株と5-FU耐性株の遺伝子発現解析を行い、5-FU耐性株で常に発現が高い遺伝子のひとつにNiemann-Pick C1-like 1（以下、NPC1L1）を同定した。同遺伝子は胃癌との関連の報告はなく、新規の分子標的となる可能性を秘めていると考えた。本研究では、[1]NPC1L1のMKN-45の親株と5-FU耐性株における発現・機能解析、[2]NPC1L1の胃癌切除組織における発現と予後との関連を解析、[3] NPC1L1の5-FU耐性機構のメカニズムの探索のカテゴリーに分けて検討している。これまで胃癌細胞株MKN-45の親株および5-FU耐性株でNPC1L1をノックダウンし細胞増殖解析を行ったが変化は見られず、MKN-45においてNPC1L1は細胞増殖能に影響しないことが示唆された。またヒト正常臓器におけるNPC1L1の発現を定量解析し、小腸および大腸の消化器官で高い発現を確認していた。新たに今年度の研究の実施によって、ヒト正常臓器の消化管において、空腸、十二指腸、胃の順に高い発現を確認した。さらに胃癌切除組織を材料にNPC1L1の発現状況および臨床病理学的因子との相関を検討したところ、最浸潤部においてNPC1L1が10%以上陽性でかつ非腫瘍上皮より発現が高い症例で予後不良であったことを確認した。今後は胃癌5-FU耐性株における遊走能や接着能などさらなる解析を進めるとともに論文作成・投稿を行う