Expression and functional analysis of NPC1L1 in gastric cancer

NPC1L1在胃癌中的表达及功能分析

• 批准号: 21K16469
• 负责人: 今井 健晴
• 金额: $ 3万
• 依托单位: Gifu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16469/
• 关键词: 胃癌; 5-Fluorouracil; 抗癌剤耐性; Niemann-Pick C1-like 1; Gastric cancer; 5-Flu resistance

日々の臨床経験から、化学療法によって腫瘍が縮小した症例であっても、投与回数を重ねることで再度増大し、それ以降は同一のレジメンでは効果を示さない場合が多く、抗癌剤耐性の影響と考えられる。5-Fluorouracil（以下、5-FU）に対しても同様で、5-FUは胃癌の化学療法におけるキードラッグのひとつである。近年の免疫チェックポイント阻害剤の登場で、後方治療の増強効果や、前治療の再投与など5-FUが担う役割は依然として大きい。そのため、5-FU耐性機構を解明し、克服する必要性を感じている。我われは、これまでに胃癌細胞株MKN-45の親株と5-FU耐性株の遺伝子発現解析を行い、5-FU耐性株で常に発現が高い遺伝子のひとつにNiemann-Pick C1-like 1（以下、NPC1L1）を同定した。同遺伝子は胃癌との関連の報告はなく、新規の分子標的となる可能性を秘めていると考えた。本研究では、[1]NPC1L1のMKN-45の親株と5-FU耐性株における発現・機能解析、[2]NPC1L1の胃癌切除組織における発現と予後との関連を解析、[3] NPC1L1の5-FU耐性機構のメカニズムの探索のカテゴリーに分けて検討している。これまで胃癌細胞株MKN-45の親株および5-FU耐性株でNPC1L1をノックダウンし細胞増殖解析を行ったが変化は見られず、MKN-45においてNPC1L1は細胞増殖能に影響しないことが示唆された。またヒト正常臓器におけるNPC1L1の発現を定量解析し、小腸および大腸の消化器官で高い発現を確認していた。新たに今年度の研究の実施によって、ヒト正常臓器の消化管において、空腸、十二指腸、胃の順に高い発現を確認した。さらに胃癌切除組織を材料にNPC1L1の発現状況および臨床病理学的因子との相関を検討したところ、最浸潤部においてNPC1L1が10%以上陽性でかつ非腫瘍上皮より発現が高い症例で予後不良であったことを確認した。今後は胃癌5-FU耐性株における遊走能や接着能などさらなる解析を進めるとともに論文作成・投稿を行う

The number of patients treated with chemotherapy has decreased, and the number of patients treated with chemotherapy has increased again. 5-Fluorouracil (hereinafter, 5-FU) is related to chemotherapy for gastric cancer. In recent years, the emergence of immune system inhibitors, the enhancement of post-treatment effects, the re-administration of pre-treatment and the burden of 5-FU are still very high. 5-FU resistance mechanism to understand, overcome the need to feel We analyzed the gene expression of gastric cancer cell line MKN-45 and 5-FU resistant strains, and found that Niemann-Pick C1-like 1 (hereinafter NPC 1L1) was the same as 5-FU resistant strains. A study on the relationship between gastric cancer and genetic modification; This study was conducted to analyze the development and function of NPC1L1 MKN-45 parent strain and 5-FU resistant strain, to analyze the relationship between the development and future development of NPC1L1 gastric cancer resected tissue, and to explore the mechanism of NPC1L1 5-FU resistance. This is the result of cell culture analysis of gastric cancer cell line MKN-45 and 5-FU resistant strain NPC1L1. Quantitative analysis of NPC1 L1 expression in normal organs and confirmation of high expression in digestive organs of small intestine and large intestine This year's study confirmed the discovery of normal digestive tract, jejunum, duodenum and stomach. In addition, the development status of NPC1L1 in resected gastric cancer tissues was correlated with clinical pathology factors, and the most invasive part of NPC1L1 was more than 10% positive, and the development of non-cancerous epithelium was confirmed. In the future, gastric cancer 5-FU resistant strains will be able to migrate and continue to be able to analyze.