5-ALA mediated sonodynamic therapy in malignant gliomas: Synergistic effect with existing drugs

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悪性グリオーマに対する超音波力学療法をより効果的に行う為に、超音波増感剤となる5-aminolevulinic acid(5-ALA)の代謝産物であるプロトポルフィリンⅨ(PpⅨ)の蛍光強度を上昇することで、抗腫瘍効果の上乗せを狙い研究を開始し、当初はPpⅨの排出に関して新たに同定されたDynamin2を、Sertralineで阻害することによって蛍光強度を増強出来ることが既存の報告で明らかとなっており、Sertralineでの検討を行っていたが、PpⅨの蛍光増強の為には既存薬のベルベリンがこれまで検討したものより、より効果的に作用することが明らかとなった。ベルベリンと5-ALAを使用することで、グリオーマcell line(U251 and two huma Glioma Stem-like Cell (hGSLCs))とmouse Glioma stem cell(mGSC)において蛍光強度が増強されることを、フローサイトメトリーにて解析し確認した。またin vivoでマウスに各種細胞を移植したグリオーママウスモデル(GBM model mouse)においては、5－ALAとベルベリンを腹腔内投与することで、実際の形成された腫瘍の蛍光強度が増加することを肉眼にて確認していたが、今年は脳腫瘍モデルマウスでも同様の結果を確認した。またその機序に関して、ヘム生成の活性は関連していることを確認し、律速酵素である5-Aminolevulinate Synthase 1(ALAS1)に着目して更なる検討を行い、ウェスタンブロット法で活性を評価し、脳腫瘍モデルマウス(mGSC)において蛍光強度と活性型ALAS1に相関関係があることを確認し、ヘム生成の活性が5-ALA PDD(photodynamic diagnosis)に影響している可能性を確認した。