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Targeting PARG in malignant glioma therapy

恶性胶质瘤治疗中的靶向 PARG

基本信息

批准号：
21K16630
负责人：
長嶋宏明
金额：
$ 3万
依托单位：
Kobe University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16630/
关键词：
悪性神経膠腫 PARG DNA複製異常 WEE1 Glioma DNA damage Temozolomide PAR

项目摘要

申請者は、先行研究においてIDH遺伝子変異を持つ低悪性度神経膠腫に対してテモゾロミド（TMZ)とPARG阻害薬を併用すると、IDH変異遺伝子特有の代謝脆弱性により顕著な抗腫瘍効果を示すことを発見した。高悪性度IDH野生型神経膠腫においても、PARG阻害薬によりTMZの抗腫瘍効果が著しく増強されるサブグループが存在することが明らかとなった。これらの研究を踏まえ本研究では、患者由来神経膠腫幹細胞株を用い、TMZとPARG阻害薬の併用療法が有効な悪性神経膠腫の特徴・遺伝子異常を明らかにすることを目標に研究を開始した。まず、 IDH野生型神経膠腫の中で、 PARG阻害薬の追加によってTMZの殺効果が増強されるサブグループを明らかにするべく、ハイスループットジェノタイピング法を用いて、患者由来神経膠腫幹細胞株の遺伝子変異や共欠失などの網羅的解析を行った。その結果、WEE1遺伝子の発現状態やリン酸化状態がPARG阻害薬単独やTMZとの併用に対する感受性に関与していることが示唆された。IDH野生型神経膠腫では、PARG阻害薬単独やTMZ＋PARG阻害薬併用療法は代謝脆弱性を利用し細胞死を誘導するのではなく、DNA損傷応答、特にWEE1経路の応答を介して細胞死に至る可能性が示唆された。次にWEE1阻害薬（AZD1775）が、TMZ+PARG阻害薬の感受性が変化するかどうかを調べた。MGG18においてWEE1阻害薬はTMZとの相乗効果は認めなかったが、PARG阻害薬と相乗効果を認めることがわかった。同様の現象は、他複数の細胞株でも確認された。この効果は、PARGの阻害がWee1の阻害によって引き起こされたDNA損傷の修復を防ぎ、DNA損傷の蓄積の増加とDNA複製障害に至る可能性が示唆された。

The applicant has conducted a pilot study on IDH gene diversity to demonstrate the unique metabolic vulnerability of IDH gene to tumor resistance in combination with TMZ and PARG inhibitors. High IDH wild-type glioma, PARG resistance, TMZ resistance, and tumor resistance increased. This study is aimed at clarifying the characteristics of neuroblastoma and its genetic abnormalities by using a combination of TMZ and PARG. In addition, the increase of PARG inhibitor in IDH wild-type glioma and TMZ killing effect was enhanced. The analysis of the gene diversity of patient-derived glioma stem cell lines and the lack of a common network was carried out. The results showed that the occurrence status of WEE1 gene and its acidification status were related to the sensitivity of PARG and TMZ. IDH wild-type glioma, PARG inhibitor alone, TMZ+PARG inhibitor combination therapy, and metabolic vulnerability to use to induce cell death, DNA damage response, specifically WEE1 pathway response, and the possibility of cell death. Next, WEE1 resistance (AZD1775), TMZ+PARG resistance sensitivity, etc. MG18 The same phenomenon was identified in several cell lines. The results showed that PARG could prevent DNA damage, increase DNA replication and prevent DNA replication.