前立腺癌の去勢抵抗性増殖を起こすFAK-YAP経路を活性化する新規GPCRの探索

寻找一种新的 GPCR，激活导致前列腺癌去势抵抗生长的 FAK-YAP 通路

• 批准号: 21K16753
• 负责人: 五島 悠介
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16753/
• 关键词: 前立腺癌; 去勢抵抗性前立腺癌; ムスカリン受容体; 機能性RNA; G蛋白共役型受容体; Gタンパク共役型受容体; FAK; YAP

現在、去勢抵抗性前立腺癌（CRPC）の患者の治療法は限られており、癌細胞の進展や転移の制御は困難を極める。CRPC新規治療法の開発には、去勢抵抗性増殖のメカニズムの解明が重要である。申請者は、最近、CRPCにおけるFAK-YAPシグナルの活性化と、その亢進による前立腺細胞の去勢抵抗性増殖を見出し、この遮断がCRPCの治療標的となり得ることを報告した。近年、このFAK-YAPシグナルの上流として、Gタンパク共役型受容体（GPCR）が重要な役割を果たすことが、相次いで報告されている。特に、GPCRは薬剤開発標的となりやすいことが魅力的である。このような背景の中、本研究では、去勢抵抗性増殖の一因であるFAK-YAPシグナル活性化を来すGPCR探索と、そのシグナル遮断による新規治療の探索を目的とした。申請者の先行研究で、GPCRのうち、GqとカップリングするGPCRにリガンドが結合すると、FAK-YAPシグナルの活性化が起こる可能性を見出した。特に、GPCRのうち、CHRM1（ムスカリン受容体１）とCHRM3（ムスカリン受容体３）の下流に、FAK-YAPシグナルが存在することを報告している。去勢感受性前立腺癌細胞株をアンドロゲンが存在しない条件下（去勢環境下）におき、CHRM1とCHRM3の発現を確かめると、これら受容体の発現は亢進した。さらに、このメカニズムを見出すため、この去勢環境下においた去勢感受性前立腺癌細胞株からRNAを抽出し、網羅的RNA発現解析を行った。CHRM1, CHRM3を制御しうるマイクロRNAを見出し、これらが実際にこれら分子を制御するか確認した。

At present, the treatment methods for patients with castration-resistant anterior adenocarcinoma (CRPC) are limited to られてお and the progression of cancer cells is や転. It is extremely difficult to control <s:1>. The new treatment methods for CRPC <s:1> development に に and castration-resistant proliferation メカニズム explain the importance of が である. Applicants は, recently, CRPC に お け る FAK (- YAP シ グ ナ ル の activeness と, そ の hyperthyroidism に よ る front gland の castration resistant raised colonization を see し, こ の interrupt が CRPC の therapeutic target と な り have る こ と を report し た. In recent years, こ の FAK (- YAP シ グ ナ ル の upper と し て, G タ ン パ ク total service type by the capacity of body (GPCR) が important な "を cut fruit た す こ と が, phase time い で report さ れ て い る. Special に, GPCR drug development target とな とな やす やす とが とが とが attractive である. の こ の よ う な background, this study で は, castration resistant の a rights issue colonization by で あ る FAK (- YAP シ グ ナ ル activeness を to す GPCR exploring と, そ の シ グ ナ ル interrupt に よ る new rules treatment の exploration を と し た. Applicants の leading research で, GPCR の う ち, Gq と カ ッ プ リ ン グ す る GPCR に リ ガ ン ド が combining す る と, FAK (YAP シ グ ナ ル の activeness が up こ る を likely see a し た. に, GPCR の う ち, CHRM1 (ム ス カ リ ン let body 1) と CHRM3 (ム ス カ リ ン let body 3) の obscene に, FAK (YAP シ グ ナ ル が exist す る こ と を report し て い る. Castration susceptibility front gland cancer cells を ア ン ド ロ ゲ ン が exist し な い conditions (castration environment) に お き, CHRM1 と CHRM3 の 発 を now really か め る と, こ れ ら by let body の 発 now は hyperthyroidism し た. さ ら に, こ の メ カ ニ ズ ム を shows す た め, こ の castration environment に お い た castration susceptibility front gland cancer cells か ら RNA RNA 発 を drew し, a net now line analytical を っ た. CHRM1, CHRM3 を suppression し う る マ イ ク ロ RNA を see し, こ れ ら が be interstate に こ れ ら molecular を suppression す る か confirm し た.