Establishment of the molecular basis for the treatment of endometriosis based on the crosstalk between hepcidin and PGC1a

基于hepcidin与PGC1a串扰建立子宫内膜异位症治疗的分子基础

• 批准号: 21K16775
• 负责人: 片岡 恒
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K16775/
• 关键词: ヘプシジン; 活性酸素種; 子宮内膜症; LPS; 鉄; hepcidin; PGC-1a; endometriosis

本研究は鉄恒常性の重要な因子であるhepcidinによる鉄代謝やその調節因子の同定、調節経路を明らかにすることで、子宮内膜症の病態進展の制御だけでなく、発症予防にも寄与する新たな治療・予防戦略の分子基盤を確立させることである。我々は、現在までの研究において、月経血中のHpecidin濃度は子宮内膜症を有する患者において有意に高値であったが (p<0.05)、腹水では差を認めなかった。一方で鉄濃度は差を認めなかった。免疫染色によりHepcidinを負荷すると正常子宮内膜間質細胞において鉄輸送蛋白であるferroportinの発現は減少した。Hepcidinによって間質細胞内の鉄貯留は時間依存的に上昇し (p<0.01)、活性酸素種（ROS）の産生も有意に上昇した (p<0.01)。さらにHepcidin投与によってVEGFやIL-6、IL-8、PGC-1aの発現は上昇した。また、正常子宮内膜間質細胞（NESCs）にLPSを添加し、hepcidinの発現変化をreal-time RT-PCRを用いて検討すると、LPSを負荷することによりNESCsにおけるhepcidinの発現が増加した。また、鉄濃度によるhepcidinの発現量の変化について、月経血中を用いたELISAにより検討したが、月経血中の鉄濃度とhepcidin濃度には関係性は見い出せなかった。これらより、hepcidinの発現調節には膣内細菌叢の変化によるLPSの増加と、NESCsへの直接作用により調節されている可能性が示唆された。これら一連の発現変化はHepcidinによる細胞内鉄貯留、さらには活性酸素種の増加に伴うものであると考えられ、抗酸化物質であるMMF投与によってPGC-1a、さらには炎症性サイトカインであるIL-6やIL-8、血管新生因子であるVEGFの発現は抑制された。Hepcidinの産生調節ではSTAT3阻害剤によりそnの発現は抑制されたことを確認し、JAK-STAT経路が重要である可能性が示唆された。

This study identifies the important factors for iron homeostasis, hepcidin, regulation of iron metabolism, regulation of pathways, regulation of progression of endometrial disease, prevention of disease, and establishment of new therapeutic and preventive molecular frameworks. In this study, we found that serum Hpecidin concentrations were significantly higher in patients with endometriosis (p<0.05) and ascites (p<0.05). A square iron concentration difference is recognized. Immunostaining for Hepcidin reduces the expression of ferroportin in normal endometrial stromal cells. Hepcidin increased iron storage in stromal cells in a time-dependent manner (p<0.01), and ROS production increased intentionally (p<0.01). The expression of VEGF, IL-6, IL-8 and PGC-1a increased after Hepcidin administration. The expression of hepcidin in normal endometrial stromal cells (NESCs) increased with LPS addition and real-time RT-PCR. The relationship between iron concentration and hepcidin concentration in serum was studied by ELISA. This suggests the possibility that Hepcidin production may be regulated by LPS production or by the direct action of NESCs. The development of a chain of events, such as Hepcidin, intracellular iron storage, increase in active acid species, and inhibition of the development of anti-acidifying substances, such as MMF, PGC-1a, IL-6, IL-8, and VEGF, has been reported. Hepcidin production is regulated by STAT3 inhibition, and the JAK-STAT pathway is important.

项目成果

Low-Nutrient Environment-Induced Changes in Inflammation, Cell Proliferation, and PGC-1α Expression in Stromal Cells with Ovarian Endometriosis

低营养环境引起卵巢子宫内膜异位症基质细胞炎症、细胞增殖和 PGC-1α 表达的变化

• DOI: 10.1007/s43032-022-01089-5
• 发表时间: 2023
• 期刊: Reprod Sci.
• 作者: Shimura K;Tarumi Y;Fujii M;Ogawa K;Maeda E;Tanaka Y;Okimura H;Kataoka H;Takaoka O;Ito F;Koshiba A;Khan KN;Kusuki I;Kitawaki J;Mori T.
• 通讯作者: Mori T.