Establishment of the molecular basis for the treatment of endometriosis based on the crosstalk between hepcidin and PGC1a

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本研究は鉄恒常性の重要な因子であるhepcidinによる鉄代謝やその調節因子の同定、調節経路を明らかにすることで、子宮内膜症の病態進展の制御だけでなく、発症予防にも寄与する新たな治療・予防戦略の分子基盤を確立させることである。我々は、現在までの研究において、月経血中のHpecidin濃度は子宮内膜症を有する患者において有意に高値であったが (p<0.05)、腹水では差を認めなかった。一方で鉄濃度は差を認めなかった。免疫染色によりHepcidinを負荷すると正常子宮内膜間質細胞において鉄輸送蛋白であるferroportinの発現は減少した。Hepcidinによって間質細胞内の鉄貯留は時間依存的に上昇し (p<0.01)、活性酸素種（ROS）の産生も有意に上昇した (p<0.01)。さらにHepcidin投与によってVEGFやIL-6、IL-8、PGC-1aの発現は上昇した。また、正常子宮内膜間質細胞（NESCs）にLPSを添加し、hepcidinの発現変化をreal-time RT-PCRを用いて検討すると、LPSを負荷することによりNESCsにおけるhepcidinの発現が増加した。また、鉄濃度によるhepcidinの発現量の変化について、月経血中を用いたELISAにより検討したが、月経血中の鉄濃度とhepcidin濃度には関係性は見い出せなかった。これらより、hepcidinの発現調節には膣内細菌叢の変化によるLPSの増加と、NESCsへの直接作用により調節されている可能性が示唆された。これら一連の発現変化はHepcidinによる細胞内鉄貯留、さらには活性酸素種の増加に伴うものであると考えられ、抗酸化物質であるMMF投与によってPGC-1a、さらには炎症性サイトカインであるIL-6やIL-8、血管新生因子であるVEGFの発現は抑制された。Hepcidinの産生調節ではSTAT3阻害剤によりそnの発現は抑制されたことを確認し、JAK-STAT経路が重要である可能性が示唆された。