EMT関連転写因子の新規活性化分子の同定とその口腔粘膜上皮悪性化マーカーへの応用

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我々はこれまでに、口腔扁平上皮癌細胞株HSC-4細胞において、TGF-β1 (Trans forming growth factor-β1) が上皮間葉転換 (EMT) を誘導することを明らかにしてきた。すなわちTGF-β1の刺激により転写因子Slugの発現が上昇し、１）N-cadherinなどの間葉系由来タンパク質の発現上昇、２）HSC-4細胞の遊走活性が促進されること、及び３）Slug/Wnt-5b/MMP-10のシグナル経路を介して、HSC-4細胞の浸潤能の上昇が見出された。一方で、転写因子Sox9は、N-cadherinの発現上昇に関与することを見出しており、SlugとSox9はEMTに関連する重要な転写因子であることが示された。一方、Slugの機能発現には、Hippo経路が関与することを見出している。従って、HSC-4細胞におけるEMTの進行において、種々の経路や因子と、どの様に関連しているのかを総合的に理解をする必要がある。そこで、HSC-4細胞をEMT誘導刺激することでSlugならびにSox9に結合し、転写因子の活性化に働く因子の検索を行なった。すなわち細胞接着因子、接着斑関連因子、Wnt経路、TGF-β経路、及びJAK stat経路のmRNAプライマーアレイを用いてmRNAレベルでの遺伝子発現を調査した。この結果、1) 変動する候補は15個見出されている。2)癌細胞では活性化され、EMTを誘導する古典的Wnt/β-catenin経路のいくつかの遺伝子が、48時間のTGF-β処理HSC-4細胞では、むしろ抑制されている傾向が明らかとなった。このWnt/β-catenin経路は、Hippo経路との関連もあるため、今後はTGF-β処理HSC-4細胞で抑制される遺伝子とその機能を明らかにし、EMTの抑制に働く転写因子を同定することで、HSC-4細胞のHippo経路を介したSox9シグナル伝達機構の解明につながると考えられる。