細胞外ATPによる肝臓VLDL分泌促進の分子機構

细胞外ATP促进肝VLDL分泌的分子机制

• 批准号: 21K17653
• 负责人: 蓮澤 奈央
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21K17653/
• 关键词: VNUT; EPA; NASH; VLDL; extracellular ATP; purinergic signaling; VLDL分泌; 脂質代謝; Quinacrine; HepG2; プリンシグナル; 脂肪肝炎; メタボリックシンドローム

Vesicular nucleotide transporter (VNUT)はATPの小胞性分泌を担うトランスポーターであり、申請者はこれまでに、肝細胞のVNUT依存性ATP開口放出、そして細胞外ATPによる炎症・インスリン抵抗性惹起を明らかにしてきた。VLDL小胞はVNUTを発現しており、VNUT阻害薬クロドロン酸はグルコース応答性ATP分泌、VLDL分泌、脂質蓄積を抑制した。クロドロン酸は、炎症、線維化等の脂肪肝炎所見を著しく改善した。本研究は、肝細胞のATP小胞分泌がVLDL分泌を促進する機構を分子レベルで解明し、肝脂肪蓄積とVLDL分泌過剰の悪循環にアプローチする、新しい脂肪肝炎治療法を確立することを目指している。2021年度はATP小胞分泌のメカニズムを、ヒト肝細胞培養細胞HepG2株を用い、ATP分泌のCa2+依存性、グルコース応答性、脂肪酸応答性を確認した。HepG2におけるVLDL構成アポタンパクApoB100とVNUTの共局在を、脂肪酸刺激によるトリグリセライド合成及びVLDL分泌を確認した。2022年度はエイコサペンタエン酸(EPA)がVNUTの阻害薬であるとする報告(Kato Y et al. PNAS.2022) を検証した。EPAは高中性脂肪血症に対する治療薬として臨床応用されている他、脂肪肝炎を改善させるとの報告があるがメカニズムは不明である。EPAがVNUTを阻害するとすれば、その脂肪肝炎改善作用の機序が説明できる。この、クロマフィン顆粒を用いてEPAのVNUTに対する作用を検討した。結果は、EPAはVNUTを特異的に阻害するのではなく、膜電位を脱共役することによって、ATP等の小胞分泌を低下させることが分かった(Front Pharmacol. 2022)。

Vesicular nucleotide transporter (VNUT) is responsible for cellular ATP secretion, and the applicant is responsible for VNUT dependent ATP release from hepatocytes, as well as inflammation and resistance to extracellular ATP. VLDL cells express VNUT, VNUT inhibits the secretion of ATP, VLDL and lipid. The symptoms of steatohepatitis such as fatty acid, inflammation and linear maintenance have been improved. This study aims to clarify the molecular mechanisms that promote ATP secretion and VLDL secretion in liver cells, and to establish new therapies for steatohepatitis. In 2021, ATP cell secretion was confirmed, HepG2 cells were used, ATP secretion was Ca2 + dependent, ATP cell response and fatty acid response were confirmed. HepG2-VLDL composition, ApoB100-VNUT co-ordination, fatty acid stimulation, synthesis and VLDL secretion were confirmed. The 2022 Annual Report on Environmental Protection (EPA) for VNUT (Kato Y et al. PNAS.2022) EPA treatment for hyperlipoidemia is reported to improve his and steatohepatitis. The mechanism of EPA's protective effect on VNUT and its ameliorative effect on steatohepatitis is described. The role of EPA and VNUT in the prevention of SARS is discussed. Results EPA and VNUT-specific inhibition factors, membrane potential and ATP secretion factors decreased. 2022)。

项目成果

Is the vesicular nucleotide transporter a molecular target of eicosapentaenoic acid?

• DOI: 10.3389/fphar.2022.1080189
• 发表时间: 2022
• 期刊: FRONTIERS IN PHARMACOLOGY
• 影响因子: 5.6
• 作者: Moriyama, Yoshinori;Hasuzawa, Nao;Nomura, Masatoshi
• 通讯作者: Nomura, Masatoshi

VNUTを介した細胞外ATP分泌と動脈硬化

VNUT 介导的细胞外 ATP 分泌和动脉硬化

• 发表时间: 2022
• 作者: 野村 政壽;蓮澤 奈央;蓮澤奈央;蓮澤奈央
• 通讯作者: 蓮澤奈央

ミトコンドリアと疾患・老化 糖尿病の病態形成におけるミトコンドリアダイナミクスの役割

线粒体与疾病/衰老：线粒体动力学在糖尿病发病机制中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: 蓮澤 奈央 ;王 麗香 ;大塚 由絵 ;坂本 萌子 ;喜多村 美幸 ;野村 政壽
• 通讯作者: 野村 政壽

Effects of Elobixibat, an Inhibitor of Ileal Bile Acid Transporter, on Glucose and Lipid Metabolism: A Single-arm Pilot Study in Patients with T2DM

Elobixibat（一种回肠胆汁酸转运蛋白抑制剂）对葡萄糖和脂质代谢的影响：针对 T2DM 患者的单臂初步研究

• DOI: 10.1016/j.clinthera.2022.08.009
• 发表时间: 2022
• 期刊: Clinical Therapeutics
• 影响因子: 3.2
• 作者: Yoshinobu Satoko;Hasuzawa Nao;Nagayama Ayako;Iwata Shimpei;Yasuda Junichi;Tokubuchi Rie;Kabashima Masaharu;Gobaru Mizuki;Hara Kento;Murotani Kenta;Moriyama Yoshinori;Ashida Kenji;Nomura Masatoshi
• 通讯作者: Nomura Masatoshi

VNUT依存性プリンシグナルと生活習慣病

VNUT 依赖性嘌呤能信号与生活方式相关疾病

• 发表时间: 2022
• 作者: 野村 政壽;蓮澤 奈央;蓮澤奈央
• 通讯作者: 蓮澤奈央