食餌による腸管粘膜免疫調節における遺伝子サイレンシングの役割

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本研究では、「食餌による腸管粘膜免疫調節にmicroRNAによる遺伝子サイレンシングが寄与するのか」という仮説を立て、以下のように検証を進めた。1) 高脂肪食の摂取により、マウス大腸粘膜固有層における制御性T細胞の割合が減少するという知見に基づき、マウスに高脂肪食を2週間ないしは4週間摂取させた時の大腸粘膜固有層白血球におけるmiRNAの発現レベルをマイクロアレイにより網羅的に解析した。その結果、高脂肪食摂取が大腸粘膜固有層白血球のmiR-20a-5pの発現を増加させることを明らかにした。また、in silico解析によりmiR-20a-5pは制御性T細胞のマーカー遺伝子であるNr4a3を標的とすることが予測され、実際に高脂肪食摂取によりNr4a3およびFoxp3のmRNAレベルが低下することを明らかにした。2) 高脂肪食摂取による大腸粘膜固有層白血球のmiR-20a-5pの発現増加に腸内細菌が関与しているかどうかをマウスへの抗生剤投与により確かめた。予想に反して、抗生剤投与によりmiR-20a-5pの発現レベルは高値を示した。このことは、高脂肪食摂取によるmiR-20a-5pの発現増加およびNr4a3のmRNAレベルの減少に、腸内細菌叢が関与しないことを示唆している。しかしながら、抗生剤投与による腸内細菌の減少レベルはコントロールに比べて1/100程度であり、高脂肪食摂取による大腸LPLにおけるmiRNAの発現増加やNr4a3のmRNAレベルの減少に対する腸内細菌叢の影響をキャンセルするには十分でなかった可能性があるため、無菌マウスを用いたさらなる検討が必要である。