Lipocalin2の子宮内免疫寛容における役割の解明

子宮は免疫反応により病原菌を排除する一方、雌にとって半異物である胚を受容し妊娠を両立させる、免疫寛容能力を有する。子宮の免疫寛容にはサイトカインによるナイーブT細胞（Th0）の分化誘導が重要であることが知られているが、その詳細な分子メカニズムは未だ不明である。これまでに申請者らの研究グループは、子宮への精子の添加は炎症性サイトカイン発現を誘導する一方、精子と共に病原因子Peptidoglycan（PGN; TLR2リガンド）を添加すると炎症性サイトカイン発現が抑制され、着床を阻害することを示した。そこで申請者は、病原菌感染した子宮ではToll-like receptor（TLR）依存的に発現する何らかの因子がサイトカイン発現を乱し、Th細胞のバランスを変化させることで、免疫寛容を破綻させると仮説立てた。本研究では着床時期の子宮での発現を見出したLipocalin2（LCN2）に着目し、子宮の免疫寛容の果たす役割を検討した。2022年度は子宮におけるTLR系を介したLCN2の発現を確認する目的で、マウス子宮と子宮内膜細胞にTLRリガンドおよびTLR下流の阻害剤を投与または添加し、LCN2とその受容体の発現と制御機構を解析した。その結果、子宮内膜上皮細胞においてLipopolysaccharide（LPS; TLR4リガンド）の投与・添加によりLCN2の発現が誘導され、この発現はNF-κBにより制御されることを明らかにした。今後は、LCN2がサイトカイン・ケモカイン発現と免疫細胞の機能に与える影響、およびLCN2がTh0の分化と着床に与える影響を検討する。これにより、LCN2が免疫寛容を司る免疫細胞の機能性に果たす役割を解明する。

子宮は免疫反応により病原菌を排除する一方、雌にとって半異物である胚を受容し妊娠を両立させる、免疫寛容能力を有する。子宮の免疫寛容にはサイトカインによるナイーブT細胞（Th0）の分化誘導が重要であることが知られているが、その詳細な分子メカニズムは未だ不明である。これまでに申請者らの研究グループは、子宮への精子の添加は炎症性サイトカイン発現を誘導する一方、精子と共に病原因子Peptidoglycan（PGN; TLR2リガンド）を添加すると炎症性サイトカイン発現が抑制され、着床を阻害することを示した。そこで申請者は、病原菌感染した子宮ではToll-like receptor（TLR）依存的に発現する何らかの因子がサイトカイン発現を乱し、Th細胞のバランスを変化させることで、免疫寛容を破綻させると仮説立てた。本研究では着床時期の子宮での発現を見出したLipocalin2（LCN2）に着目し、子宮の免疫寛容の果たす役割を検討した。2022年度は子宮におけるTLR系を介したLCN2の発現を確認する目的で、マウス子宮と子宮内膜細胞にTLRリガンドおよびTLR下流の阻害剤を投与または添加し、LCN2とその受容体の発現と制御機構を解析した。その結果、子宮内膜上皮細胞においてLipopolysaccharide（LPS; TLR4リガンド）の投与・添加によりLCN2の発現が誘導され、この発現はNF-κBにより制御されることを明らかにした。今後は、LCN2がサイトカイン・ケモカイン発現と免疫細胞の機能に与える影響、およびLCN2がTh0の分化と着床に与える影響を検討する。これにより、LCN2が免疫寛容を司る免疫細胞の機能性に果たす役割を解明する。