統合失調症病態におけるDNA鎖間架橋修復タンパク質FANCLの役割の解明

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FANCLは「DNA鎖間架橋」という重篤なDNA損傷の修復に不可欠なE3ユビキチンリガーゼである。近年、大規模な網羅的ゲノム解析により、FANCLが統合失調症のリスク因子である可能性が示されたが、本症の病態形成メカニズムにおけるFANCLの関与は疎か、中枢神経系におけるFANCLの役割は明らかになっていない。本研究では、「中枢神経細胞において、FANCLが酸化ストレス誘導DNA損傷の修復に役割を果たし、その欠損は酸化ストレスに対する細胞の脆弱化、ひいては統合失調症病態の形成や悪化をきたす」という仮説を検証し、FANCLを軸とする統合失調症の新たな病態形成メカニズムを解明することを目的とした。本年度は、fancl遺伝子改変マウス(FVB/NおよびC57BL/6J系統、雄)を用いて行動解析を実施し、統合失調症様の行動変化がみられるかを予備検討した。また、このマウスの新生仔の脳よりアストロサイト(グリア細胞の1種)を初代培養し、FANCLの機能解析を行った。その結果、fancl(－/－)FVB/Nマウスでは、空間作業記憶力が有意に低下し、自発行動の増加傾向や社会性の低下傾向もみられた。また、fancl(＋/－)C57BL/6Jマウスでは、不安様行動が増加し、精神病誘発剤(MK-801)に対する反応性にも差が認められた。さらに、アストロサイトにおいて、FANCLがDNA鎖間架橋修復に機能することを確認でき、その欠損により細胞増殖能が低下することに加え、細胞が肥大化するという不思議な現象も観察することができた。これらの結果は、FANCLが中枢神経細胞においても機能的に発現し、マウスの行動を変化させるほどに中枢神経系で重要な役割を果たしていることを示唆しており、次年度以降も本研究を進めていく上で、非常に興味深く、価値のある成果が得られた。