統合失調症病態におけるDNA鎖間架橋修復タンパク質FANCLの役割の解明

阐明 DNA 链间交联修复蛋白 FANCL 在精神分裂症病理学中的作用

• 批准号: 22K15025
• 负责人: 北野 泰佑
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Kitasato University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15025/
• 关键词: FANCL; 統合失調症; 中枢神経系; 遺伝子改変マウス; 行動異常; アストロサイト; 細胞肥大化; 酸化ストレス; DNA損傷修復

FANCLは「DNA鎖間架橋」という重篤なDNA損傷の修復に不可欠なE3ユビキチンリガーゼである。近年、大規模な網羅的ゲノム解析により、FANCLが統合失調症のリスク因子である可能性が示されたが、本症の病態形成メカニズムにおけるFANCLの関与は疎か、中枢神経系におけるFANCLの役割は明らかになっていない。本研究では、「中枢神経細胞において、FANCLが酸化ストレス誘導DNA損傷の修復に役割を果たし、その欠損は酸化ストレスに対する細胞の脆弱化、ひいては統合失調症病態の形成や悪化をきたす」という仮説を検証し、FANCLを軸とする統合失調症の新たな病態形成メカニズムを解明することを目的とした。本年度は、fancl遺伝子改変マウス(FVB/NおよびC57BL/6J系統、雄)を用いて行動解析を実施し、統合失調症様の行動変化がみられるかを予備検討した。また、このマウスの新生仔の脳よりアストロサイト(グリア細胞の1種)を初代培養し、FANCLの機能解析を行った。その結果、fancl(－/－)FVB/Nマウスでは、空間作業記憶力が有意に低下し、自発行動の増加傾向や社会性の低下傾向もみられた。また、fancl(＋/－)C57BL/6Jマウスでは、不安様行動が増加し、精神病誘発剤(MK-801)に対する反応性にも差が認められた。さらに、アストロサイトにおいて、FANCLがDNA鎖間架橋修復に機能することを確認でき、その欠損により細胞増殖能が低下することに加え、細胞が肥大化するという不思議な現象も観察することができた。これらの結果は、FANCLが中枢神経細胞においても機能的に発現し、マウスの行動を変化させるほどに中枢神経系で重要な役割を果たしていることを示唆しており、次年度以降も本研究を進めていく上で、非常に興味深く、価値のある成果が得られた。

FANCL是一种E3泛素连接酶，称为“ DNA Interstrand交联”，对于修复严重的DNA损伤至关重要。近年来，广泛的基因组分析表明，法务可能是精神分裂症的危险因素，但是芬克在这种疾病的发病机理中的参与已被忽略，并且尚未阐明芬克在中枢神经系统中的作用。这项研究检查了以下假设：“粉丝在修复中枢神经细胞中氧化应激诱导的DNA损伤方面发挥作用，并且缺乏导致细胞脆弱性，从而面临氧化应激，从而导致精神分裂症病理学的形成和变质”，旨在澄清fane夫妇的新型病原体的机制。今年，使用FANCL基因改性小鼠（FVB/N和C57BL/6J菌株，男性）进行了行为分析，以确定是否观察到精神分裂症的行为变化。此外，从新生小鼠的大脑中培养了星形胶质细胞（一种类型的神经胶质细胞），并进行了FANCL的功能分析。结果，在FANCL（ - / - ）FVB/N小鼠中，空间工作记忆显着降低，并且也有增加自发行为的趋势和社会性降低的趋势。此外，在FANCL（+/-）C57BL/6J小鼠中，焦虑样行为增加，并且在对精神病诱导剂的反应性（MK-801）中也观察到差异。此外，已经证实，星形胶质细胞中的FANCL功能可修复抽动的交联，除了细胞增殖能力的缺乏外，还可以观察到一个神秘的现象，其中细胞会扩大。这些结果表明，FANCL在中枢神经细胞功能上表达，并且在中枢神经系统，改变小鼠的行为以及在第二年及以后发展的过程中起着重要作用，我们取得了非常有趣且有价值的结果。