ミトコンドリアのストレス環境適応と品質管理の制御

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ミトコンドリアは生命活動のためのエネルギーを産生するが、同時に活性酸素種を発生するため常に障害に晒されている。そのため、障害が蓄積したミトコンドリアを積極的に細胞から排除する品質管理機構が備わっている。このミトコンドリア品質管理において、ミトコンドリア外膜上でユビキチンリン酸化酵素PINK1とユビキチンリガーゼParkinが共同的に働くことで、障害が蓄積したミトコンドリアにユビキチン鎖が付加され、最終的にはオートファジー分解によって排除される。これまでの研究から、ミトコンドリア品質管理の詳細な分子機構が明らかになってきたが、一方で、PINK1とParkinの機能がミトコンドリア内部からどのように制御を受けているのかは不明な点が多く残っており、細胞内環境の変化に伴う様々なストレスとの関係も明らかではない。本研究では、ミトコンドリアにおけるストレス環境適応と品質管理の関係を明らかにすることを目指し、これまで考慮されていなかった「ミトコンドリア内部環境の変化を介して品質管理を制御する」という観点から、ストレス環境に応じた品質管理の新たな分子メカニズムの解明に取り組む。令和4年度は特に、 ROS障害による膜電位が低下したミトコンドリアにおける品質管理の制御機構の解明に取り組んだ。ミトコンドリア膜透過装置構成サブユニットであるTIM23は膜電位依存的に機能すると考えられてきたが、免疫沈降及び質量分析による解析を行ったところ、膜電位が低下したミトコンドリアにおいて形成されるPINK1複合体にTIM23が含まれることを見出した。TIM23のさらなる解析を行った結果、PINK1の活性化にTIM23が重要であり、TIM23はミトコンドリア内膜に局在するプロテアーゼOMA1による分解からPINK1を保護する機能を持つことが明らかになった。