HIVに倣う新規タンパク質分解誘導剤の開発とその応用

新型仿HIV蛋白水解诱导剂的研制及其应用

• 批准号: 22K15243
• 负责人: 辻 耕平
• 金额: $ 2.91万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22K15243/
• 关键词: HIV; Polo-like kinase 1; ペプチド; タンパク質分解誘導剤

Human Immunodeficiency Virus type 1 (HIV-1) のアクセサリータンパク質であるviral protein R (Vpr) を利用した新規標的タンパク質分解誘導剤の創製を行った。近年、新たな創薬モダリティの一つとして注目されているPROteolysis TArgeting Chimera (PROTAC) 法は標的タンパク質に対するリガンドとユビキチンリガーゼ (E3) に対するリガンドのコンジュゲートを用いることにより、標的タンパク質のユビキチン-プロテアソームシステム (UPS) による分解を促進する手法である。しかし、現在E3リガンドとしてPROTAC法に用いられるリガンドは限られており、PROTAC法に適用可能な新たなE3ユビキチンリガーゼ複合体およびそのE3リガンドの開発が望まれている。そこで本研究では、HIV-1のVprが宿主のUPSを利用して宿主防御因子を分解することに着目した。がん関連タンパク質であるPolo-like kinase 1 (Plk1) を標的タンパク質とし、Vpr由来ペプチドを新たなE3リガンドとした新規Plk1-PROTACの開発を行っている。本年度はPlk1リガンドおよびVpr由来ペプチドを用いたPlk1-PROTACの設計、合成を行った。さらに、コントロール化合物として既知のペプチド性E3リガンドであるVHL E3リガンドを用いたPlk1-PROTACの合成を行った。これら合成品のPlk1親和性、標的タンパク質分解誘導能、細胞毒性について活性評価系を構築中である。

The Human Immunodeficiency Virus get type 1 (HIV - 1) の ア ク セ サ リ ー タ ン パ ク qualitative で あ る viral protein R (Vpr) を し た new rules underlying タ ン パ ク qualitative decomposition induced tonic の created を line っ た. In recent years, new た な gen 薬 モ ダ リ テ ィ の a つ と し て attention さ れ て い る PROteolysis TArgeting Chimera method (PROTAC) は mark タ ン パ ク qualitative に す seaborne る リ ガ ン ド と ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ (E3) に す seaborne る リ ガ ン ド の コ ン ジ ュ ゲ ー ト を with い る こ と に よ り, mark タ ン パ ク qualitative の ユ ビ キ チ ン - プ ロ テ ア ソ ー ム シ ス テ ム (UPS) に よ る decomposition を promote す る gimmick で あ る. し か し, now E3 リ ガ ン ド と し て に PROTAC method with い ら れ る リ ガ ン ド は limit ら れ て お り, PROTAC に may apply な new た な E3 ユ ビ キ チ ン リ ガ ー ゼ complex お よ び そ の E3 リ ガ ン ド の open 発 が hope ま れ て い る. そ こ で this study で は, HIV - 1 の Vpr が の UPS を host using し て host defense factor decomposition す を る こ と に with mesh し た. が ん masato even タ ン パ ク qualitative で あ る Polo - like kinase 1 (Plk1) を mark タ ン パ ク qualitative と し, Vpr origin ペ プ チ ド を new た な E3 リ ガ ン ド と し た new rules Plk1 - PROTAC の open 発 を line っ て い る. This year's は Plk1 リ ガ ン ド お よ び Vpr origin ペ プ チ ド を with い た Plk1 - PROTAC の line design, synthesis を っ た. さ ら に, コ ン ト ロ ー ル compound と し て already know の ペ プ チ ド sex E3 リ ガ ン ド で あ る VHL E3 リ ガ ン ド を with い た Plk1 - PROTAC の synthetic line を っ た. The affinity of <s:1> Plk1 in the <s:1> れら synthetic product, the target タ パ パ パ <s:1> cytoplasmic decomposition induction energy, and the evaluation of cytotoxic に て て て activity in the 価 system を construction である.

项目成果

大学での創薬研究 ～抗ウイルス薬の創製を目指して～

大学的药物发现研究～以研制抗病毒药物为目标～

• 发表时间: 2022
• 作者: Kohei Tsuji;Kofi Baffour-Awuah Owusu;Takuya Kobayakawa;Youichi Suzuki;Hirokazu Tamamura;辻 耕平;辻 耕平
• 通讯作者: 辻 耕平

大学における創薬研究 ～抗ウイルス薬の創製を目指して～

大学的药物发现研究 - 旨在创造抗病毒药物 -

• 发表时间: 2023
• 作者: Wang Rongyi;Tsuji Kohei;Kobayakawa Takuya;Liu Yishan;Yoshimura Kazuhisa;Matsushita Shuzo;Harada Shigeyoshi;Tamamura Hirokazu;辻 耕平
• 通讯作者: 辻 耕平

抗ウイルス薬の創製研究と中圧分取装置

抗病毒药物发现研究和中压分馏设备

• 发表时间: 2022
• 作者: Kohei Tsuji;Kofi Baffour-Awuah Owusu;Takuya Kobayakawa;Youichi Suzuki;Hirokazu Tamamura;辻 耕平
• 通讯作者: 辻 耕平

Hybrids of small CD4 mimics and gp41-related peptides as dual-target HIV entry inhibitors

• DOI: 10.1016/j.bmc.2022.117083
• 发表时间: 2022-11-18
• 期刊: BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY
• 影响因子: 3.5
• 作者: Wang，Rongyi;Tsuji，Kohei;Tamamura，Hirokazu
• 通讯作者: Tamamura，Hirokazu

Sensitivity to a CD4 mimic of a consensus clone of monkey-adapted CCR5-tropic SHIV-MK38C

• DOI: 10.1016/j.virol.2022.12.004
• 发表时间: 2022-12-28
• 期刊: VIROLOGY
• 影响因子: 3.7
• 作者: Matsuura，Kanako;Yamaura，Mizuki;Miura，Tomoyuki
• 通讯作者: Miura，Tomoyuki