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可溶性グアニル酸シクラーゼヘム鉄酸化還元状態の血管石灰化における意義解明

阐明可溶性鸟苷酸环化酶血红素铁氧化还原状态在血管钙化中的重要性

基本信息

批准号：
22K15299
负责人：
田和正志
金额：
$ 3万
依托单位：
Osaka Medical and Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

病的な血管における可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）のヘム鉄は、一酸化窒素（NO）が結合できる二価の状態（還元型sGC）から結合できない三価の状態（酸化型sGC）あるいはヘム鉄が外れた状態（アポsGC）に変化することが知られている。しかし、このsGCヘム鉄酸化還元状態のバランスが石灰化を起こした血管においてどのように変化するのかについては明らかにされていない。この点を検証するため、過剰量のコレカルシフェロール（ビタミンD3；200,000 IU/kg）あるいはその対照としてリン酸緩衝生理食塩水をラットに単回皮下投与した。コレカルシフェロール投与7日後のラットから摘出した腹部大動脈にはコッサ染色で黒褐色に染まる石灰化病変が認められた。この腹部大動脈におけるNO供与薬（還元型sGCを刺激）およびsGC活性化薬（酸化型/アポsGCを刺激）の反応性を観察したところ、対照ラットの腹部大動脈における反応性と比較して、NO供与薬による弛緩反応には差がなかったものの、sGC活性化薬による弛緩反応は増強していた。次に、さらなる遠隔期におけるsGCヘム鉄酸化還元状態の変化を明らかにするため、コレカルシフェロール投与14日後においても上記と同じ項目を評価した。その結果、石灰化の程度は投与7日後より進行しており、また、NO供与薬による弛緩反応は減弱に転じ、sGC活性化薬による弛緩反応は差を認めなくなった。以上の結果から、血管石灰化を起こした早期の段階では酸化型/アポsGCが増えていることが類推される。ただし、sGCヘム鉄酸化還元状態のバランスやsGCの発現量は石灰化の進行とともに変化していく可能性が高いと考えられる。

The soluble form of the soluble form of iron and nitric oxide (NO) in the blood vessel of the disease is in the state of combination (reverse-type sGC), in the state of combination (acidified sGC), in the state of combination (reverse-type sGC) and in the state of combination (reverse-type sGC). This is the first time that the iron has been oxidized. The test results showed that the dosage of sodium chloride (D3; 200,000 IU/kg) was higher than that of sodium chloride (D3;200,000 IU/kg), and the dosage of sodium chloride was higher than that of sodium chloride (D3;200,000 IU/kg). After 7 days, the abdominal artery was stained with brown and lime. The anti-relaxation of NO supply and sGC activation (acidified/inactivated sGC stimulation) in the abdominal artery was observed and compared with that of NO supply and sGC activation. The second, the third, the fourth, the The results showed that the degree of calcification was different from that of 7 days later, and the NO supply was different from that of 7 days later, and the relaxation was different from that of 7 days later. The above results show that the calcification of blood vessels starts at the early stage, and the acidification type/apo GC increases at the middle stage. The occurrence of sGC is highly probable due to the progress of calcification.