Elucidation of the effect of pulmonary administration time of active vitamin D3 on COPD therapeutic effect and estimation of optimal administration time

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慢性閉塞性肺疾患（chronic obstructive pulmonary disease; COPD）は不可逆的な肺胞破壊により呼吸困難を生じる疾患であるが、COPD根治を可能にする肺胞再生可能な薬剤は開発されていない。申請者らはこれまでに、マウスに適した経肺投与方法を確立し、COPDモデルマウスにおいて活性型ビタミンD3（1,25(OH)2D3）の分化誘導による肺胞再生効果を検証して臨床用粉末吸入剤の開発を行ってきた。しかし、COPD患者には疾患症状や呼吸機能が1日を通して変化する概日リズムの存在が示唆されるため、疾患に関連した概日リズムが肺胞再生効果にどのように影響するのか明らかにすることを目的に、本年度は以下の検討を行った。4時間おきに24時間、作用点とされるビタミンD受容体（VDR）の遺伝子発現リズムを調べた結果、Calu-6細胞でのVDR相対発現量はデキサメタゾン処理0時間後にトラフ値、4時間後にピーク値を示した。次に、VDR発現量の最大時刻と最小時刻に1,25(OH)2D3を処置し、分化誘導効果に差が生じるか評価した。その結果、1,25(OH)2D3はCalu-6細胞をI型およびII型肺胞上皮様細胞へと分化させたが、処置時刻による分化誘導能に有意な差はみられなかった。一方、分化誘導後のVDR発現リズムは分化誘導前と比較し12時間のピークシフトがみられた。